IgG4相关性疾病病例分析
IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）于2011年才统一命名，是一种原因未明的自身免疫性疾病。它是以多克隆IgG4（+）浆细胞浸润有关的，可以在多个器官或组织发生的慢性、进行性自身免疫系统性疾病，如：胰腺、胆管等消化系统、唾液腺、泪腺等腺体等。因IgG4-RD发病少见，且近几年才被临床医师逐渐认识，还未写入口腔颌面外科学教科书。现将第四军医大学口腔医院近期收治的1例IgG4-RD患者报告如下，并文献复习，以期对以后诊治该类疾病有所借鉴。
1.临床资料
患者，男，71岁，因双侧颌下区无痛性包块2月余收治入院。患者半年前自觉口干口苦，到当地医院诊治，腹部B超结果提示胆囊炎，给予口服“消炎利胆片”1月余，症状未改善。两个月前偶然发现双侧颌下区包块，无痛生长缓慢。近来患者口干症状加重，进食无味，食纳差，体重减轻。
体检：双侧颌下区可触及一约“鸡蛋”大小包块，质硬，边界清，活动度好，表面不光滑呈结节状，与周围皮肤及软组织无粘连，无压痛。双侧腮腺触诊质柔韧。门诊检查后以“双侧颌下区包块，淋巴上皮病变?”为诊断收治入院。
入院后完善术前常规检查：1）B超提示：双侧颌下腺肿大，多考虑淋巴上皮病变。2）总胆汁酸56.79μmol/L（参考值0～9.67），谷丙转氨酶114U/L（参考值0～40），谷氨酰胺转移酶341U/L（参考值0～40），碱性磷酸酶417U/L（参考值35～130），尿胆原1+。排除手术禁忌后行“双侧颌下腺摘除术”，术后病理回报：腺体慢性炎症，腺小叶内弥漫淋巴细胞浸润，可见淋巴滤泡形成，腺体结构消失，腺导管增生。术后患者诉口苦症状缓解，口干未有明显改善。
2.结果
术后4月复查，口眼干未缓解，舌红苔薄，双侧腮腺轻度肿胀，无压痛，双侧颌下区可见长约3 cm陈旧性手术瘢痕，右侧腹股沟区多个淋巴结肿大，最大为1 cm×1 cm，质韧，活动度好，无压痛。
辅助检查：血常规无异常，免疫三项+五项：类风湿因子22.00IU/ml，免疫球蛋白G5350.00mg/dl，补体338.30mg/dl，补体4＜1.67mg/dl；免疫球蛋白IgG亚群：IgG115.90g/L，IgG31.60g/L，IgG4＞4.32g/L；自身抗体系列：ANA1∶100阳性，抗SSA（+），泪液分泌试验：左眼0mm/5min，右眼0mm/5min；唾液流量测定：1.5ml/15min；免疫组织化学检查示：IgG4/IgG阳性细胞比值大于40%，病变组织有淋巴细胞和细胞浸润，综合临床确诊为IgG4-RD。
进行免疫调节治疗：1）激素冲击：甲强龙200mg/d，用药3d，甲强龙40mg/d，用药3d。2）激素维持：泼尼松片">醋酸泼尼松片40mg/d，每两周减量5mg，减至30mg后，每2周减至2.5mg，5mg/d为维持剂量。3）免疫抑制剂：环磷酰胺400mg/d静滴，每2周1次，9个月后每4周1次。现患者术后6月，免疫调节治疗3月，口干症状明显缓解，口苦症状消失，血常规无异常，红细胞沉降率ESR：13mm/h（参考值0～15mm/h），白球蛋白比1.2（参考值1.2～2.4），血清免疫球蛋白G1980mg/dl（参考值751～1560mg/dl），IgG4＞3.6g/L，补体375.20mg/dl，补体412.4mg/dl。目前患者每日规律服用5mg醋酸泼尼松片。
3.讨论
3.1IgG4相关性疾病的研究发展历史
IgG4-RD是一类原因未名，发病机制还不十分清楚的进行性发展的慢性自身免疫性疾病。该病最早发现于免疫性胰腺炎，后逐渐发现为一种全身免疫性疾病。1995年的一项研究发现，IgG4在血清中浓度的升高与硬化性胰腺炎相关，并且此类患者胰腺内，有大量IgG4的浆细胞存在。2006年，Kamisawa等发现自身免疫性胰腺炎患者，在全身除胰腺外的其他多脏器均有IgG4阳性浆细胞发现，于是首次提出了IgG4相关性系统疾病的概念。该疾病被给予多种命名，直到2011年10月才最终定名为IgG4-RD。
3.2IgG4相关性慢性硬化性唾液腺炎的发病机制
关于IgG4-RD的发病机理尚无统一意见，最近的研究认为，异常的免疫反应可能是其发病机制。尤其是发病过程中异常的介导免疫，包括体内Th1/Th2的正常平衡被打破等。有研究称IgG4-RD的发生还可能与血清IgE、嗜酸性粒细胞介导的过敏反应有关，IgE和嗜酸性粒细胞由IL-3、IL-4和IL-5介导产生。而上皮间充质的转化和肥大细胞也被研究证实与该病发生相关。综上所述，这些异常的细胞、生长因子均参与了该病的发生发展，与发病机理紧密相关。
3.3IgG4相关性慢性硬化性唾液腺炎临床表现
IgG4相关的唾液腺炎多发生在老年男性，平均年龄约61岁，腮腺、舌下腺均可发病但多发于颌下腺，主要表现为单侧或双侧颌下腺进行性无痛性肿大，颌下腺腺体分泌功能下降，病人多表现为口干口苦。病人往往同时伴有全身其他器官病变，如硬化性胆管炎，自身免疫性胰腺炎等。最新的研究证实，约23%的IgG4慢性颌下腺炎病人，伴有全身其他器官的病变，因此临床上遇到IgG4相关颌下腺炎的病人时，一定要留心病人全身其他脏器有无受累，要进行排除检查。
3.4组织病理学
关于此疾病的组织病理学研究较多，其基本改变包括以下几个方面：①腺泡或小叶内出现程度不同的萎缩或破坏，但是小叶结构尚未完全消失；②在小叶间隔内、萎缩的腺泡间及导管周围浸润着重度炎细胞，其中以淋巴细胞和IgG4浆细胞居多，有时可伴有数量不等的嗜酸性粒细胞；③间质内可见大量大小不等的淋巴滤泡形成，常形成大且不规则形态的滤泡生发中心，一般呈花边形；④大多数病人可见静脉炎，表现为增厚的血管壁、管腔狭窄伴淋巴细胞、浆细胞浸润，管腔可部分或完全阻塞（闭塞性静脉炎）。
3.5血清学检查
当临床上怀疑是IgG4相关性疾病时，血清IgG4浓度测定通常是首选的诊断试验。国外研究多数采用的IgG4诊断界值为＞1.4g/L，然而国内有研究认为关于＞1.4g/L的诊断标准对于诊断IgG4相关性疾病的特异度不高，该研究认为将诊断界值定为2.37g/L可能更为恰当。
3.6治疗方式
根据2015年3月发布的《lgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》：对IgG4相关疾病最准确的评价是基于全面的临床病史、体格检查、相应实验室及影像学检查结果强烈推荐进行组织活检以明确诊断。并排除恶性病变和其他IgG4相似疾病。有症状病情活动的IgG4相关疾病患者均需治疗，病情严重者需积极治疗在无禁忌证的情况下，对于所有活动性未治疗IgG4相关疾病患者，糖皮质激素是诱导缓解的一线药物。初始治疗量为泼尼松30～40mg/d剂量可根据患者体重及其他脏器累及程度进行调整。维持24周后逐渐减量至维持量或者停药治疗中可以通过患者临床状态、血清IgG4水平和累及器官影像学进行评估。病理显示高度纤维化的病灶，如慢性硬化性下颌下腺炎病灶，对药物治疗反应差者，可手术切除。
临床上遇到颌下腺肿大的病人，在排除肿瘤、干燥综合征、颌下腺导管结石等疾病时，不要忽略IgG4相关性颌下腺炎。注意对病人进行全身血清学检测，IgG分类水平检测，对怀疑者，可取活检行免疫组织化学检查，相关影像学检查，以明确诊断。同时进行全身系统疾病排查，明确有无其他脏器IgG4相关疾病。从这例IgG4相关性颌下腺炎的病例，我们可以发现，临床上对于唾液腺肿大的病例尤其伴发口干、口苦，需提高警惕，考虑全身情况，排除IgG4相关疾病的诊断，避免造成不必要的手术。
