浅析慢性肺部疾病相关性肺动脉高压（一）
一、背景
定义：肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一种以肺动脉压（PAP）和肺血管阻力（PVR）升高为特征的疾病，逐渐导致右心衰竭和死亡。传统定义为在静息状态仰 卧位下右心漂浮导管（right heart catheterization，RHC）测得的mPAP≥25 mmHg；然而，越来越多的证据表明，在系统性硬化症、慢性血栓栓塞和慢性肺部疾病相关的PAH中，即使mPAP（21－24 mmHg）轻度升高，也会出现运动受限的症状，结果可能很差[1]。因此，建议对于20＜mPAP＜25mmHg的病人仍需考虑肺动脉高压。2018年欧 洲呼吸学会（ERS）重新制定了肺动脉高压的血流动力学定义[2]，建议将mPAP＞20 mmHg，PAWP≤15 mmHg，PVR≥3 WU作为毛细血管前肺动脉PH的最佳标准（见表1）。
根据其病理机制、临床表现、血流动力学特征和治疗措施将肺动脉高压分为5类，其中第3类PH是由阻塞性或限制性肺疾病和/或低氧血症引起的，是晚期慢 性肺病常见的并发症，且较其他相比表现出更差的预后[3]；2018年欧洲呼吸学会（ERS）进一步简化了肺动脉高压的分类（见表2）。其中第3类中将睡 眠障碍性呼吸、肺泡通气障碍、长期高海拔暴露统称为无肺部疾病性缺氧。本篇将重点讨论慢性肺疾病相关性肺动脉高压（CLD－PH）。
慢性肺部疾病与肺动脉高压的联系按照如下分类[4]：
1. CLD不伴有PH（mPAP＜21mmHg或mPAP21－24mmHg，肺血管阻力（PVR）＜3Wood Units（Wu））。
2. CLD伴有PH（mPAP21－24mmHg伴PVR≥3Wu或mPAP25－34mmHg）
3. CLD伴有重度PH（mPAP≥35mmHg或mPAP≥25mmHg伴低心指数（CI＜2.0L·min－1·m－2）
慢性肺疾病相关性肺动脉高压强调并界定为稳定期CLD的PH评估，目前的研究主要集中在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和间质性肺病（ILD），CLD 相关性肺动脉高压（CLD－PH）与功能状态降低和预后更差明显相关[5,6]。即使在符合第1类肺动脉高压（PAH）诊断标准的患者中，轻微肺部疾病的 存在也会影响生存率[7]。
二、流行病学和临床表现
（一）慢性阻塞性肺疾病COPD
COPD－PH患病率通常取决于疾病的严重程度、PH的定义、诊断评估方法以及特定的遗传特征，先前对GOLD分级与PH发病率的研究表明，GOLD 分级Ⅰ级和Ⅱ级COPD患者PH的发生率为5％，Ⅲ级患者的发生率为25％，而IV级几乎为40％，（PH≥25mmHg），而在另一项针对GOLD IV级患者的研究中，有90％的GOLD IV级患者的mPAP＞20mmHg；其中大部分患者的mPAP位于20－30mmHg，仅1－5％的病人静息状态下mPAP35－40mmHg[4]。 有因COPD急性加重需要住院治疗病史的患者发生PH的概率更高[5,6]，但是COPD－PH患者肺动脉压力进展是缓慢的，约 0.39－0.65mmHg/年。COPD－PH运动能力明显下降，即使在中等运动条件下，COPD患者即可表现出mPAP的快速上升，这与肺血管扩张性 及血管再生能力下降相关。PH的存在也与COPD患者的死亡率有较强的相关性，mPAP和/或PVR与PH－COPD的生存呈负相关[5,6]。
（二）特发性肺纤维化和其他间质性肺病
与慢性阻塞性肺病和肺气肿相比，ILD－PH较少见。而特发性肺纤维化（IPF）是ILD最常见的特发性形式，PH发生率与其严重程度相关，据报道， 在IPF中，早期初诊时有8－15％的患者mPAP≥25mmHg，当IPF进展时PH的发生率明显上升（30％－50％），在IPF终末期，PH的发生 率＞60％；但是在一组等待肺移植的患者中，只有9％的患者mPAP＞40mmHg[8]。肺功能损害及高分辨率CT（HRCT）纤维化评分与PH的严重 程度没有明显的相关性，而在IPF－PH患者的肺中观察到明显的基因特征，重度IPF－PH的患者中与肌成纤维细胞增殖和血管重塑相关的基因表达增加，而 无PH的IPF患者则强烈表达炎症基因[9]。此外，PH是IPF患者生存的独立预测因子，与晚期IPF急性加重的风险增加相关。
（三）肺纤维化合并肺气肿（CPFE）
目前肺纤维化合并肺气肿（CPFE）的定义为胸部CT表现为同时存在上肺的肺气肿和下肺的纤维化病变。患病率较低，但更容易发生PH，估计发生率为 30－50％，68％的CPFE－PH患者mPAP＞35mmHg[4]。CPFE－PH患者功能受限较单一COPD－PH，IPF－PH严重，通常表现 为正常或轻度下降的肺容积、无气流阻塞，伴有明显的低氧血症、DLCO受损及PH。而PH的存在与较差的预后相关。
（四）结节病
结节病中PH的发生率为5.7％－74％不等，虽然绝大多数SAPH患者都有广泛的实质性疾病，但也可能发生在没有肺纤维化的患者。据报道，SAPH的5年存活率为50－60％，DLCO受损与SAPH的严重程度相关[10]。
（五）其他慢性肺部疾病
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者PH发病率高，其血流动力学特征类似于PAH。而淋巴管肌瘤病的发生率较低，主要与实质受累的程度有关。PH可能使有支气管肺发育不良和囊性纤维化病史的成年人的病程复杂化。慢性过敏性肺炎、肺癌也可能发生PH[4]。
三、病理生理学改变：
慢性肺疾病相关性肺动脉高压形成，除了缺氧引起的血管收缩，还伴有气道及肺实质的炎症和纤维化病变，导致肺血管重塑。从因使肺血管阻力（PVR）及肺动脉压升高。
（一）肺血管收缩
缺氧会引起肺动脉血管收缩，是肺动脉高压形成最重要的因素。在CLD－PH中，早期因肺部疾病导致肺组织通气不均匀，低通气部分的血管收缩而通气良好 区域的肺血管则代偿性舒展以保证氧饱和度。但当病灶进一步扩张，缺氧持续存在时，就会导致肺血管肌层增厚和非肌性肺小动脉和肺静脉肌化，进而形成PH。
缺氧性肺血管收缩是多种机制共同作用的结果，包括：1.缺氧对血管平滑肌细胞的直接作用；2.缺氧影响血管内皮细胞对血管收缩剂和血管舒张剂的平 衡；3.缺氧可导致K+通道关闭，导致膜去极化和Ca2+摄取增加。细胞内Ca2+浓度增加引起血管收缩。此外，高碳酸血症时，H+产生过多使血管对缺氧 的收缩敏感性增强，从而易形成PH，但是目前存在争议，需进一步实验验证[11]。
（二）肺血管重塑
肺血管重塑不仅表现在无肌型小动脉肌化和肌型动脉内膜纤维化、中膜及外膜增厚，还包括肺泡间隔毛细血管的丢失、丛状病变、血管周围炎症细胞的聚集以及 腔内血栓形成和机化。目前也有越来越多的证据表明所有类型PH都有不同程度的毛细血管后肺静脉系统受累，表现为小叶间隔较大的肺静脉“动脉化”[12]。 除了因为慢性肺病引起的炎症和肺实质性改变外，其发病机制还与缺氧、血流动力学改变、免疫调节失衡、代谢紊乱以及遗传有关。最终引起基因表达的改变，增强 促增殖及促炎基因的表达，导致PH（见图1）。
1．缺氧
慢性缺氧引起肺血管改变的机制尚未完全清楚。除了上述所讲的缺氧引导的肺血管收缩外，还可以通过影响多种细胞因子、炎症介质以及转录调控因子的表达， 导致血管内皮细胞功能障碍、PA－SMC聚集、血管的复杂病变。首先，缺氧会引起血管内皮细胞的应激反应，导致HIF－1α、HIF－2α和PGC－1α 的表达，它们是关键的转录调控因子，HIF－1α是细胞氧稳态的主要调节因子，在低氧状态下，使细胞的新陈代谢向厌氧方向转变。HIF－1α还可诱导 EPO和VEGF的转录，从而增加血液携氧能力，促进缺氧区域的血管生成。低氧还会使血管内皮细胞产生活性氧（ROS）和氮，造成血管功能障碍；其次，低 氧肺组织的巨噬细胞会释放缺氧诱导的有丝分裂因子（HIMF），它通过VEGF及其受体VEGFR2促进炎症和血管生成；再者，血管内皮细胞和巨噬细胞释 放的细胞因子也可以招募表现为“炎症”表型的纤维细胞，其特征是表达IL－1、IL－6、SDF－1及其受体CXCR4、骨桥蛋白和整合素受体ανβ3。 研究表明暴露在慢性缺氧中的小鼠肺中IL－6的过度表达导致了严重的肺动脉高压，而且，IL－6分泌的增加导致骨形态发生蛋白受体（BMPR）2的表达减 少，该受体在高达70％的遗传性PH患者中发生突变[11,12]。
2．血流动力学改变
正常情况下，血管内皮细胞对高流体切应力的反应是失去鹅卵石外观并向流动方向延伸，而不能适应这些形态变化则与血管重塑的趋势增加有关[12]。PH 患者分离的微血管肺内皮细胞，在体外表现出对高切应力的延迟形态适应。此外，高流体切应力与缺氧共同影响血管内皮细胞的功能障碍[12,13]。
3．免疫调节失衡
在PH的动物实验中，血管周围混合性炎症细胞的浸润往往先于肺血管的重构，这表明免疫炎症机制可导致肺血管重塑。类似的，在肺动脉高压患者的肺活检中 可以观察到由小的淋巴聚集成的大淋巴细胞聚集物，类似于高度组织化的淋巴滤泡。PH患者的内皮细胞、成纤维细胞、PA－SMCs以及肌成纤维细胞均表现出 明显的促炎征象，特别是细胞因子、趋化因子和炎症细胞黏附分子的表达[13]。此外，肺组织中淋巴细胞亚群改变:Th1、Th2、Th17以及树突样细胞 的募集，Treg功能受损也提示其免疫炎症发病机制。
