米诺环素辅助治疗缺陷型精神分裂症病例分析
文章来源：Xiaohua Chen, Xiong Zhenzhen, Zhixiong Li, Yali Yang, Zhanying Zheng, Yonghong Li, Yan Xie, Li Zhe*. Minocycline as adjunct therapy for a male patient with deficit schizophrenia [J]. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2018,14:2697-2701.
通讯作者：李喆 博士 副教授
单位：1.四川大学华西医院心理卫生中心；2.克拉玛依市人民医院精神康复中心
本个案研究得到以下课题资助：
1. 四川省科学技术厅课题（2017SZ0049；2018ZR0216）；
2. 四川省卫生和计划生育委员会科研课题（17PJ080）
3. 中央高校基本科研基金（2017SCU11072）
一、研究背景
精神分裂症（schizophrenia）是一种致残性 精神障碍，症状表现多种多样，包括幻觉、妄想、情感平淡、社交能力低下、意志力减退、认知功能受损及社交退缩等。尽管发病机制尚不清楚，但小胶质细胞活化产生各种炎症因子和自由基，导致神经退行性变和神经毒性作用，可能在精神分裂症的发病中起到一定作用。
缺陷型精神分裂症（deficit schizophrenia，DS）指临床稳定期及急性期均表现出原发的持续的阴性症状，并非继发于焦虑、抑郁、幻觉、妄想、思维形式障碍或药物。第二代抗精神病药物可有效改善非缺陷型精神分裂症患者的继发阴性症状，但针对原发的、持续的阴性症状效果欠佳。既往研究提示，缺陷型精神分裂症患者的炎症因子白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）水平显著高于非缺陷型，且可能与其阴性症状有关，提示抗炎治疗的潜在价值。
米诺环素是一种半合成的第二代四环类抗生素，口服吸收完全，可透过脑组织。除抗菌作用外，该药还具有抗炎和神经保护作用，在动物模型中体现出很好的抑制小胶质细胞活化以及神经保护作用，且总体耐受性良好。许多临床研究发现，米诺环素可改善精神分裂症的阴性和/或认知功能，然而据本文作者所知，此前尚无使用米诺环素辅助治疗缺陷型精神分裂症的报告。
二、病例介绍
患者为中国青年男性，26岁，入院前3年无明显诱因出现情感受限、言语贫乏、目的性下降、不愿参加社交活动。无论父母对其说什么，患者均缺乏相应的情感反应，被父母问及问题时通常回答“不知道”，有时语言缺乏连贯性；没有兴趣做任何事情，也不与他人交流；作为银行职员，病前工作能力较好，但病后无继续工作的意愿，终日待在家里，不想参加社会活动。睡眠和食欲差。无意识障碍。
上述症状出现6个月后，患者在父母陪伴下至当地精神病医院住院治疗。一般体格检查、神经系统检查以常规实验室检查均未发现异常，基于临床表现及精神检查结果（具体不详）诊断“精神分裂症”，给予维思通日高量6mg口服，治疗12周，治疗反应差。出院时体重59kg，体重指数为20.41kg/m2。出院后，患者症状表现同前，本次入院1年前由父母带至我科门诊就诊。门诊诊断考虑精神分裂症，给予奥氮平日高量20mg口服，治疗10周，治疗反应仍差，在父母要求下入住我科治疗。患者否认吸烟，偶尔饮酒。否认精神疾病家族史。
入院时，患者生命体征平稳，体格及神经系统检查未见异常，体重66kg，体重指数22.84kg/m2。血尿常规、血糖、肝肾功能、甲状腺功能、脑脊液（包括压力、外观、细胞、蛋白、糖、氯化物及免疫球蛋白）未见异常。血浆炎症因子结果如下：IL-1β，8 pg/mL （参考范围，0–5 pg/mL）；可溶性白介素2受体（sIL-2R），812 U/mL （223–710 U/mL）；IL-6，10 pg/mL（0–7 pg/mL）；IL-8，51 pg/mL（0–62 pg/mL）；IL-10，8.8 pg/mL （0–9.1 pg/mL）；肿瘤坏死因子-α（TNF-α），8.7 pg/mL（＜8.1 pg/mL）；CRP，5.5 mg/L（＜5 mg/L）。无感染征象。头部磁共振、脑电图、心电图、经颅多普勒未见异常。否认精神活性物质使用。
根据DSM-IV临床定式访谈（SCID），诊断精神分裂症；继续随访6个月，以明确精神分裂症的诊断。运用缺陷型精神分裂症诊断量表（SDS），考虑为缺陷型精神分裂症；6个月和12个月后运用SDS动态评估，以明确缺陷型精神分裂症的诊断。患者阴性症状评定量表（SANS）得分82分。入院及治疗后12周，运用剑桥神经心理测评软件（CANTAB）评估患者认知功能（结果详见表1）。
表1 患者的认知测试结果（Xiaohua Chen, et al. 2018）
1) 得分高提示认知功能更佳；2）得分低提示认知功能更佳
患者住院期间，给予阿立哌唑最高量20mg/d口服，同时给予米诺环素100mg/d治疗。治疗后12周，患者持续存在的阴性症状较前改善。联合治疗过程中患者未诉不良反应，自我照料能力提高，社会参与性有所改善；与父母的交流和朋友的联系也显著变化，父母与其开玩笑时，患者可出现相应的情感表达。患者也愿意进行身体锻炼，以及加入一项技能培训机构。SANS评分为47，炎性因子水平如下：IL-1β 5 pg/mL；sIL-2R，670 U/mL；IL-6，6 pg/mL；IL-8，48 pg/mL；IL-10，9.1 pg/mL；TNF-α，7.1 pg/mL；CRP，3.6 mg/L。
出院后经12个月的随访，患者未出现阴性症状的显著波动，可参与社区的一些活动。
三、讨论
据我们了解，本个案是首例成功运用米诺环素联合治疗缺陷型精神分裂症的报道：米诺环素有效改善了本例个案的持续性原发阴性症状。米诺环素在抗精神病症状上应该起到了关键作用，因为本例个案并未发现感染或免疫疾病。
我们使用米诺环素联合阿立哌唑成功治疗缺陷型精神分裂症，结果与既往随机双盲安慰剂对照研究及个案报告基本一致，提示米诺环素联合治疗可改善早期或慢性精神分裂症的阴性症状；结果也提示，对于精神分裂症患者，小胶质细胞活化后产生的各种各样的炎性因子会造成神经病理的损害。
运用CANTAB评估该例患者的认知功能，结果发现米诺环素可改善多个维度的认知功能，如注意、记忆和执行功能。其中快速视觉信息处理测试（RVP）主要评估持续注意，对大脑损害或功能失调非常敏感。图形识别记忆测试（PRM）主要评估视觉空间记忆。延迟匹配测试（DMS）主要评估即刻视觉匹配能力和短时视觉识别记忆。本个案在执行功能的三个测试中也有所改善：包括空间工作记忆（SWM），主要评估空间工作的保持和操控；内外空间转换测试（IED）主要评估认知的转换和灵活性；剑桥袋球测试（SOC）主要评估计划和行为目的顺序的组织能力。我们的研究发现，米诺环素联合非典型抗精神病药物能减少疾病对不同认知功能的损害，与既往多数研究结果一致。不同的是，有一项研究发现米诺环素和安慰剂除了注意力方面有差异，在其它认知维度并未表现出差异。研究结果之所以不一致，可能与精神分裂症的异质性以及认知工具的不同有关。
精神分裂症表现多种多样，具有很高的临床异质性，进而导致对抗精神病药物的反应不同。我们的前期研究发现，缺陷型精神分裂症是同质性相对更高的亚型。第二代抗精神病药物对缺陷型的治疗效果尚存争议。许多研究比较氨磺必利、氯氮平和奥氮平治疗原发阴性症状的有效性，但未获得一致结论。一项个案研究提示，米诺环素联合治疗可能是治疗精神分裂症原发和持续阴性症状的一种方法。
治疗后，本例患者的多数炎症因子的水平有所下降。IL-10的水平尽管在正常范围，但有所升高。一些非典型抗精神病药物可能降低炎症因子水平。荟萃分析发现，IL-1β和IL-6是一种状态性指标，会随着抗精神病药物的使用而正常化；不同的是，sIL-2R 和TNF-α可能是素质性指标，因为抗精神病药物使用后其水平仍持续升高。有研究发现，阿立哌唑仅抑制TNF-α水平。因此，本例患者其它炎症因子水平的降低似乎是米诺环素的作用，可能是其抑制了小胶质细胞的活化。
治疗缺陷型精神分裂症时，需考虑神经炎性反应的作用，而检测炎症因子的水平或对临床治疗提供一定帮助。大型随机对照研究应在米诺环素联合治疗后对患者进行更长期的随访，从而评估其长期治疗结局，并明确其治疗缺陷型精神分裂症的原发和持续阴性症状和认知缺陷的有效性。
四、结论
我们认为，针对具有原发、持续阴性症状及炎性细胞因子水平升高的精神分裂症患者，临床上可考虑联合米诺环素进行治疗。未来有必要进一步开展研究，以探讨米诺环素与缺陷型精神分裂症阴性和认知功能缺陷之间的潜在关系。
（参考文献略）
