药物杂质分析解决方案——离子阱多级液质（四）
图10. Fragmentation Library根据已发表文献提供霉酚酸酯杂质裂解机理
● 有关物质的检获
一些杂质组分会因为信号响应太低，或者形成的色谱峰不够尖锐，而被研究人员忽略，但是含量很低的毒性杂质严重的影响药物安全性，漏检不仅会极大的影响用药的安全性，也会间接影响到新药申报。
MassFrontier 的Fragment Ion Search (FISh) 可通过过滤无论是由理论裂解预测还是由实验MSn 质谱谱树获得的一组裂解碎片可对结构相似化合物进行快速筛选，通过杂质与母药的碎片比对查找，精确的找出所有有关杂质。
图11. Fragment Ion Search (FISh)检索霉酚酸酯痕量杂质
离子阱质谱在药物杂质分析中的应用
应用LCQ 离子阱质谱仪和Mass Frontier 软件分析药物中间体的痕量杂质成分
药物杂质分析部分客户文章列表
附录
杂质的分类：ICH 指南将杂质分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂三大类。
● 有机杂质：
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，它们主要起源于起始原料及其本身所含杂质、生产过程中带入的合成中间体与副反应产物、成品在储存过程中产生的降解产物，辅料中带入的杂质或辅料降解产生的杂质，及药物与包材相互作用产生的杂质。有机杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源，通常称为有关物质。
有机杂质的限度确定：原研药一般已经对杂质的安全性做了全面的研究，故对于仿制药，需要与原研药进行充分的杂质比对和研究，分析杂质的种类和含量，并结合原研药的质量标准，对杂质进行控制，如果因为工艺和处方的不同导致仿制药的杂质与原研药不同，则仿制药中的新杂质需要在表1-1 和1-2 的限度以内，如果新杂质超出表中限度，或者仿制药的杂质含量明显高于原研产品，则需要通过优化处方和工艺，使杂质的含量降到规定的质控限度以内，如果无法降到规定限度，则需要对超过限度的杂质进行相应的安全性研究。
表2. 原料药的杂质限度
表3. 制剂的杂质限度
有机杂质其中一类会直接破坏DNA 活性，增加病人癌症风险的遗传毒性药物杂质统称为基因毒性杂质，该类杂质包括生产过程产生的杂质或者储存过程产生的降解产物，根据FDA 和EMA 规定，基因毒性杂质的质控限度远低于一般有关物质，建议接受阈值参见FDA 和EMA 指南文件。
● 无机杂质：
原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的。来源可能包括生产过程中的试剂，如催化剂，配位体等；其他阶段引入的金属，如反应容器，传递管道，过滤材料等
● 残留溶剂：
原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，例如原料药最后纯化结晶过程会残留少量有机溶剂，很难彻底去除，此类残留溶剂往往对人或者环境有害，或造成原料药降解。残留溶剂一般具有已知毒性，ICH,USP 和EP 都规定了残留溶剂的限量。ICH 指南将药物中的残留溶剂分为四类，一类溶剂（苯，四氯化碳等）毒性最大，应避免使用，二类溶剂（乙腈，三氯甲烷，环己烷等）毒性较大，应限制使用，三类溶剂（醋酸，丙酮，甲酸等）应根据药品GMP 或其他质量要求进行限制，四类溶剂（石油醚，三氟醋酸等）尚无足够的毒理学资料。
● 其他：
外源性污染：微生物，内毒素等
多晶型: 晶型杂质
对应异构体：手性杂质
编 辑：周哲、江峥
校 对：江峥
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