威尔逊病的病因及发病机制
病因
威尔逊病的基本病因是体内各组织，尤其是肝、脑、肾、角膜等处铜沉积过多，导致组织损害和病变。
威尔逊病系常染色体隐性遗传性疾病，受累基因与铜代谢紊乱有关，与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。
发病机制
关于威尔逊病发生机制有以下几个学说：
①该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷，可能是鹅脱氧胆酸与牛磺酸结合缺陷，导致胆汁分泌铜功能障碍。不支持这一学说的证据是：该类患者胆汁铜结合蛋白没有质的改变，而且没有证据表明该类患者存在胆酸代谢异常。
②肝脏铜结合蛋白合成异常，导致蛋白对铜的亲合力增加，支持这一学说的证据有，Wilson病患者铜结合蛋白（肝脏铜蛋白）对铜的结合常数是原发性胆汁性硬化患者该常数的4倍，但人们对资料的分析方法提出质疑，因而，Wilson病中异常蛋白对铜的高亲和力是否就是Wilson病的形成机制有待进一步阐明。
③最合理的学说，是肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程，实验观察到，Wilson病患者肝细胞溶酶体含量高出对照的40倍，认为Wilson病患者肝细胞溶酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程，从而导致了Wilson病患者肝脏含铜量的增加。
总之，Wilson病不是由于肠道对铜吸收增加，而是由于胆道对铜的分泌障碍，这一障碍是先天性的，有基因缺陷的患者，在生后3个月不能合铜正平衡代谢转为正常，使铜正平衡代谢持续存在，结果导致了铜在体内的堆积。
威尔逊病的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获得多数学者赞同。
铜代谢合成障碍
多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明，血清铜蓝蛋蓝蛋白减少是威尔逊病体内铜积蓄的主要原因。但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明。Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白，而威尔逊病患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分，故引致铜蓝蛋白合成障碍。
胆道铜排泄障碍
正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg，铜离子进人体内后，大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白（间接反应铜）。一般血浆中的总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外，大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出。即正常人从食物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。Frommer率先测定8例威尔逊病患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量，发现威尔逊病组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成威尔逊病患者体内铜蓄积的重要原因。
铜是人体必需的微量元素，作为辅基参与多种重要生物酶合成。正常成人每日从饮食摄取铜2～5mg，约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入血，大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞，在肝细胞中铜与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP），CP有氧化酶活性，呈深蓝色，剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中。正常人每日胆汁排铜量约1200μg。约70%的CP存在于血浆，其余存在于血管外，血液循环中90%～95%的铜结合在CP上。CP有重要生理功能，可作为铜的供体参与细胞色素C及其他铜蛋白合成，具有亚铁氧化酶作用，将亚铁氧化为高铁状态，使氧还原成水。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。威尔逊病患者铜蓝蛋白合成障碍，90%以上患者血清CP量明显减少，但肝内前铜蓝蛋白（Apo-CP）含量及结构正常，提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节，CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷。肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍，导致血清铜及CP降低，尿铜排泄增多，胆道排铜减少，过量铜在肝脏、脑、肾脏及角膜等组织沉积致病，但约5%的Wilson病人血清CP水平正常难以解释。
近年研究已确定CP基因位于13号染色体（13q14-21），有多种突变型，表达CP是132kD糖蛋白，由1046个氨基酸残基组成单条多肽链，结合6个三种不同类型铜离子。威尔逊病患者铜蓝蛋白前体无异常，基因及表达产物无变化，从遗传基因角度不能解释威尔逊病血清CP明显减少。基因突变有明显遗传异质性，突变方式包括转换（A→G）、颠换（C→G）、缺失（CCC→CC）及插入（T→TT），其中C→G颠换最常见，造成编码氨基酸变化（如组氨酸变成谷氨酸、天门冬氨酸变成丝氨酸）及移码突变，至今发现的突变均涉及ATP酶功能区。威尔逊病基因突变引起编码P型ATP酶（也称ATP7B）功能改变，ATP7B主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。
威尔逊病的分子发病机制存在种族差异，欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子，处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区，两个功能区基因突变使功能消失，导致酶缺乏，转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留。中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区，引起蛋白质一级、二级结构改变，导致细胞膜铜转运停滞而致病。
