高敏肌钙蛋白升高的临床意义
肌钙蛋白升高意味着什么？首选答案肯定是急性心肌梗死 (acute myocardial infarction，AMI)! 前几年这样回答没问题，现在由于“高敏感肌钙蛋白”的出现，这样回答就不准确了。著名的检验医学专家 Alan Wu 教授在 2013 年 6 月的一次讲座幻灯片中引用了一张“三车追尾车祸现场”照片，很形象地讲述了高敏感肌钙蛋白检测目前所出现的局面。
跑在最前面的车代表检验科，最后面的车代表急诊科，中间受夹击的车代表心内科。也就是说，检验科使用“高敏感肌钙蛋白检测试剂”检测出许多“阳性”患者，急诊科通过肌钙蛋白检测的“阴／阳性”以排除／诊断 AMI，而心内科则由于肌钙蛋白“阳性”而不恰当地收了一些“不该收”的患者准确地讲，这些患者本身身体存在病变，但不能因为只要是肌钙蛋白升高就一律收心内科。
造成以上结果的原因，关键还是交流不够。临床医生对高敏肌钙蛋白新知识的学习了解不够；检验科主动走入临床的宣传交流不够。再加上还有一些检验科的质量存在问题，不能时刻保证结果的精确和可控等。
这些问题几年前在欧洲已出现过，美国食品和药物管理局 (food and Drug Administration，FDA) 马上要批准其投入临床，也会遇到这些问题。但美国人在正式使用前做了许多工作，形成一些“共识”，最主要的目的是：要先让临床医生知道如何最佳地应用及对结果进行科学合理的解释。
在我国，许多医院已使用高敏肌钙蛋白检测试剂有 4 年了，遇到了越来越多的问题。如何规避一些问题，如何统一认识？我们认为，检验与临床应该加强学习、交流，借鉴欧美经验，避免走弯路或回头路，尽快形成共识。
一、了解高敏肌钙蛋白检测的生物化学背景
1．肌钙蛋白的生物化学：首先要明确的是，“高敏肌钙蛋白”是检测实验特性的反映（即检测敏感性的提高），而非反映心脏肌钙蛋白的新形式。大多数“高敏”试剂只是加大样本检测量，标记抗体检测浓度的增加，降低缓冲液本底信号及反应时间延长等方面做了优化改进。
改进的结果是检测敏感性有了 10 倍的提高，胞浆内 6%- 8% 游离肌钙蛋白的释放就能检出。由于试剂校准物是大肠埃希菌人类 cTnT 重组体，cTnT 第 5 代试剂校准物与第 4 代不完全相同，所以同一样本检测的结果会不同，如第 4 代 hs-cTnT 临界值 (cut-off) 值为 30 ng/L，而第 5 代 cut-off 值为 50 ng/L。关于 cTnl 标准化问题，虽然一致性的改善达 10 倍以上，但标准化问题仍未解决。
当 cTn 升高与临床状况不相关和（或）其升高随时间的改变而无变化，则要考虑分析假阳性问题。最常见的问题是纤维蛋白干扰，应再离心重做。一些干扰性抗体会造成假阳性和假阴性，实验室使用封闭抗体（试剂盒内应配有）会很容易解决。另外，使用倍比稀释也可以辨别干扰物质对 hs-cTn 而言，样本的前处理及上述问题的关注显得更加重要。
2．什么试剂才能称之为“高敏”：首先，要实现几个统一。第一，命名统一，现英文文献中出现“high-performance”，“highly sensitive”,“high-sensitive”,“ultrasensitive”,“noval highly sensitive”,“sensitive”,“highsensitivity”等。Apple 等建议 Clinical Chemistry 杂志及所有科学文献中统一使用“high-sensitivity”。
同样国内名称也很多，如“高敏”，“高敏感”“超敏”，“增强型”“超超敏”等，建议统一称为“高敏肌钙蛋白 (hs-cTn)”。第二，定义统一，要求满足两个条件：首先，第 99 百分位值处的变异系数(coefficient of variation，cv) 值≤10%。其次．健康人群中，低于第 99 百分位值的检出率要超过 50%（最佳状态>95%）。
目前，有 5 种 hs-cTnl 及 1 个 hs-cTnT 试剂能满足上述标准，但只有 Roche 的 hs-cTnT 检测在全球范围内使用（美国除外，目前为止 FDA 未批准），其他几种 hs-cTnl 试剂在 2014 年会陆续在国内注册批准而投入临床应用。最后，单位统一，单位统一才能避免混乱，建议采用：ng/L 或 pg/ml，替代目前常用的 mg/ml 或 ug/L。
3．制定健康参考人群第 99 百分位值：2012 年“第 3 版心肌梗死全球定义”尽管再次提出以第 99 百分位值作为诊断 MI 的 cut -off 值，但文件中明确要求第 99 百分位值 MI 诊断的辨别能力，必须与所使用的具体试剂及所在实验室的质控情况来决定。
试剂商要结合使用人群的实际情况提供各自试剂的第 99 百分位值，且反复强调同一样本不同的检测试剂的结果会不同，不同的试剂第 99 百分位值会不同。但实际应用中发现这些数据的一致性较差，到目前为止，还没有一个明确的标准用于第 99 百分位值的统计分析和计算。
健康人群的定义是什么仍是当前争论的热点。Apple 和 Collinson 认为健康人群的判断要考虑几点：(1) 询问个人用药史，如高脂血症患者他汀类药服用史；(2) 易引发心血管病变的并发症，如肾病或糖尿病史；(3) 临床大夫通过查体，或心电图和超声心动图确定。
根据心脏病发病人群的分布情况分为年轻人组（<30 岁）和中老年人组（>30，中位值 60 -65 岁，代表着心脏病的高发年龄），各自选择健康人群，要求询问既往病史，判断潜在的疾病状况，以及检测 BNP/Nt-proBNP 以排除心功能不全者。分组要考虑性别平衡及种族及人种。
有文章要求更高‘纠，即参考范围的确定应该参照人口统计学特征，包括血压、血糖，血清肌酐、BNP 在正常范围内，无服用治疗心脏病药物，通过心脏超声，心脏 MRI/CT 检查无结构性心脏病等，满足这些条件是一个很大挑战，特别是老年人群。
CLSI 的建议是每组最少 120 人，但这只适用于正态分布非参数评估方法的 95%（2.5% 和 97. 5%）参考区间的制定，其不适合第 99 百分位值的制定，建议 300 - 500 人比较恰当。
4．关于生物学变异问题：使用前一代试剂在临床实践中考虑生物学变异不现实，因为这些试剂不能可靠地在健康人群中检出 cTn，大多数试剂在健康人群中的检出率小于 15%。Apple 进行了上述 5 种高敏试剂生物学变异的研究，他发现个体内变异，cTnl 2.2 ng/L，cTnT 4.9 ng/L; 参考值变化范围在±32. 0% - 69. 3%。
5．关于第 99 百分位值处的不精密度问题：2007 年及 2012 年心肌梗死全球定义，关于肌钙蛋白检测有两个条件，即≥第 99 百分位值，同时要求该处 CV 值≤10%，满足这两种要求可以发现系列检测的显著变化。
尽管第 99 百分位值处的 cv 值≤20% 并不会导致诊断和危险分层的误判，但如果该处 cv 值≤10% 的话，这对实验室及临床医生是非常有帮助，因为，这可使他们相信检验报告及随时间而变的变化值，这不是分析“噪音”所致。
二、高敏肌钙蛋白检测在 AMI 诊断中的作用
2012 年第 3 版“心肌梗死诊断全球定义”再次强调：心血管标志物检测（最好是肌钙蛋白）升高和（或）降低，至少 1 次测定值超过第 99 百分位的数值，伴有下列至少一项：缺血症状；ECC 改变；影像学证据。把肌钙蛋白检测作为诊断 MI 的首选及必要条件。
但我们必须知道：肌钙蛋白是实验室对心肌坏死／损伤的检测，而 MI 是临床诊断。所有任何实验室检测结果的解释都不能脱离临床背景。不要忘记：hs-cTn 应用到临床的主要挑战是不恰当的检测及对结果不正确的解读，而不是标志物本身。
诊断 ACS 的基石 (comer stone) 仍然是完整和详细的病史，心电图和 cTn 的结合是当前诊断的核心。一句话“临床背景是关键”。用好了，才会在解渎、诊断、危险分层及患者管理等方面“游刃有余”。
三、高敏肌钙蛋白升高与哪些疾病相关
随着医学的不断进步，心肌梗死或损伤标志物也在不断变化发展。从“传统的心肌酶谱”到曾经的“金标准”CK-MB，再到目前为止最特异的心肌损伤／坏死标志物 -- 肌钙蛋白 T/I；从曾经的“心肌梗死标志物”到“心肌损伤标志物”；从单纯的心肌梗死诊断到急性冠状动脉综合征 (acute coronary syndrome ACS) 及危险分层概念的提出。
这些都体现出检验医学在心血管领域的快速发展和不断进步，这样做的关键是使患者获益。近几年，肌钙蛋白检测的最低检出限在不断下降，同时检测的精密度在不断上升，推出了“高敏肌钙蛋白”，导致诊断心肌损伤的范围发生了“翻天覆地”的变化。但要知到：肌钙蛋白检测可以特异性地反映心肌细胞的损伤／坏死，但不能反映特异性的损伤机制。
也就是说，目前是“只管后果，不管过程”。因此，我们的惯性思维也要改变，现在必须知道高敏肌钙蛋白升高的原因归因于四个方面：1 型 MI 或 2 型 MI; 非 ACS 急性病情状况 (non-ACS acute condition)；或非 ACS 慢性病情状况 (non-ACS chronic condition)。
四、如何科学合理地解释高敏肌钙蛋白的升高
既然有上述四种情况存在，故在具体临床应用中，“高敏肌钙蛋白”受到“非议”就在所难免。但不能因为非议／不理解而退缩不前，甚至走回头路。
因为：一，采用第 99 百分位值作为诊断 MI 的 cut-off 值，使以前被临床诊断为不稳定心绞痛者，现更多地被诊断为非 ST 段抬高性急性心肌梗死，这有利于临床采取更积极的治疗措施，使患者获益，这是高敏肌钙蛋白应用到临床的主要价值之一。
二，不管由于什么原因，肌钙蛋白升高意味着患者预后不好，要积极寻找病因，积极治疗，这已形成共识。尽管欧、美国家也有医生抱怨许多情况肌钙蛋白升高与 ACS 无关，称其为“troponimemia”或“troponinosis”，但他们在积极面对，同时不回避存在问题。
1．充分了解高敏肌钙蛋白的病理生理学意义：要知道会有相当一部分（50% - 95% 以上）所谓“正常人群”可以被检测出；要知道高敏肌钙蛋白血中检出时间窗会比前一代产品早 2-3 h；要知道其对心肌损伤的检测有帮助；
要知道肌钙蛋白是一个高度个体化的检测指标（个体指数较低），要考虑生物学变异，即个体内变异对连续结果判断的影响，相似人群 hsTnT(CVi，48%)，hsTnl(CVi，9.7%) 和个体间变异。
2．检验科的结果要精确可控：分析变异≤20%，最好 <10%（第 99 百分位值处 cv 值>10%，就不能称其为“高敏感”）；出报告要快，TAT 时间 <60 min( 最好 <50 min)；设备要 24 h 开机，做好低水平浓度室内质控，参加高质量室间质控；加强设备保养，保持设备最佳状态。
3．临床医生要尽快知道肌钙蛋白升高是急性升高还是慢性升高：即使是急性升高同样也存在有 AMI 和非心肌缺血性急性心肌损伤 (nonischemia acute myocardial injure，NAMI)。
非心肌缺血性急性心肌损伤则有下列情况：(1) 直接性心肌损伤：CHF、感染（病毒性心肌炎、感染性心内膜炎）、炎症、心肌炎、心包炎、恶性肿瘤、肿瘤化疗、创伤、电休克、心脏射频消融术、浸润性疾病、应激性心肌病左心室心尖球囊综合征；(2) 其他原因如肺栓塞、脓毒血症、肾功能衰竭、脑血管意外及蛛网膜下腔出血。
