粒子支架系统治疗门静脉癌栓的重大突破
近日在广州召开的第三届亚太地区肿瘤介入治疗学术大会上，我国著名介入治疗专家、原卫计委（现国家卫计委）肝癌诊疗规范化专家组副组长、东南大学附属中大医院介入与血管外科滕皋军教授以“肝癌合并门静脉癌栓的处理”为题目作了主题报告，并向国内外同行展示了我国在门静脉癌栓治疗的重大突破：粒子支架系统治疗门静脉癌栓，引起了国内外专家广泛的关注。
据介绍，门静脉是肝癌发生转移的首发部位，门静脉癌栓也是肝癌患者进入晚期的重要指标，如果能对门静脉癌栓进行积极有效的治疗，不仅可以延长患者的生
成时间，甚至可以使部分患者从晚期逆转回中期，获得更多的治疗手段。然而，长期以来一直缺乏有效的治疗手段。东南大学附属中大医院介入与血管外科专家滕皋
军、郭金和课题组与南京微创医疗设备公司合作，自2005年以来陆续研发了食管放射性粒子支架和胆管放射学粒子支架系统，并广泛地应用于临床，以食管粒子
支架为主要成果荣获了2011年度国家科技进步二等奖，而胆管粒子支架系统已在胆管恶性梗阻治疗方面显示了优异的临床疗效，该主要成果在肝病权威期刊发表
的当天，路透社《癌症进展》栏目对此作了长篇报道。门静脉粒子支架系统就是在上述基础上研发成功的具有自主知识产权的专门用于门静脉癌栓治疗的新产品和新
技术。自2012年以来，中大医院介入与血管外科已应用该技术治疗门静脉癌栓十余例，均获得了门静脉长期通畅并使患者长期生存的满意效果。
肝癌合并门静脉癌栓相关知识链接：
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，病死率很高，而门静脉癌栓的出现表明肝癌已近中晚期，预后很差。随着对门静脉癌栓认识的深入和手术技术的改进，肝癌伴门静
脉癌栓患者临床疗效有了较大幅度的提高。本文就近年来临床常用的手术治疗，肝动脉、门静脉置泵术，肝动脉栓塞化疗，肝动脉、门静脉双插管灌注栓塞化疗术，
癌栓内无水酒精注射，门脉血管支架放置，超声消融术，放射疗法等治疗方法的进展及疗效等作一阐述。
肝细胞肝癌（hepatocellular
carcinoma,HCC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，在我国是居于第二位的癌症***。由于肝癌起病隐匿，生长迅速，发现时往往已近晚期，且其中有相当比例的患者伴有肝细胞癌侵及门静脉主干或第一级分支形成门静脉癌栓（portal
vein tumor
thrombi,PVTT），常被认为不宜行手术治疗，既往对其多采用消极的方法或放弃治疗，大多数患者在数月内死亡，同时，PVTT也是引起患者门静脉高压、肝功能恶化、肝内广泛转移及术后复发，进而影响疗效及预后的主要因素。近年来国内外学者在治疗方法上进行了积极的探索，取得了一定进展，现简述如下。
1 手术治疗
积极的外科治疗能够延长患者生存期和提高生存质量。主要方法是在切除HCC的同时，经肝切除断面的门静脉断端取癌栓或直接切开有癌栓的门静脉进行取栓，术后辅以动脉栓塞化疗、生物治疗等积极的综合治疗。樊嘉等[1]报道，手术适应症为：①患者一般情况较好，无明显心肺肾等重要脏器器质性病变；②肝功能属于Child?鄄Pugh
A或B级；③肝癌局限在半肝，无肝脏以外的转移；④估计切除原发灶的同时可一并切除主支癌栓或可经门静脉残端或切开主干能取净癌栓。其优点是：①切除原发癌灶，防止癌栓继续侵入门静脉；②可降低门静脉压力，减少食管静脉曲张破裂出血的危险；③作为术中肝癌切除时癌栓脱落进入门静脉的补救措施；④使后续治疗如肝动脉栓塞化疗等顺利进行，延长患者的生存期。
Fukuda等[2]报道19例肝癌合并门静脉癌栓或下腔静脉癌栓患者，行手术治疗不仅可以切除肿瘤，而且可以同时切除门静脉癌栓、下腔静脉癌栓，合并化疗能够有效提高患者生存期。其手术后总体存活率为48.5%.Konishi等[3]认为，如果肝脏功能可以耐受，肝脏主瘤切除术联合门静脉主干癌栓清除是一有效的治疗方法，能延长患者生存期，为PVTT的根治性切除、防止早期肝癌复发作了一个有益的尝试。
近年来PVTT的手术治疗进展大致有以下几方面：①经门静脉切开取栓术；②气囊导管取栓术；③静脉搭桥术；④门静脉切除吻合术；⑤下腔静脉切开取癌栓。目前临床常用的方法为行肝切除后，控制门静脉主干，开放肝切面上门静脉残端，用铗钳或吸引器头插入腔内等方式将其吸出，或用导管插入以生理盐水冲吸。门静脉阻断放松后见残端血流喷出呈扇形，提示癌栓已被除去，缝合门静脉残端。术毕用B超即时检测门静脉主干及分支，观察癌栓是否已完全清除赶紧。
余业勤等[4]应用此法，患者术后半年、1年和2年生存率为95.4%,47.0%和20.0%.但在实际操作中，应用此方法有时难以将癌栓清除赶紧，残留癌栓或微小栓子肝内播散而导致复发，远期疗效并不理想。随着认识的逐步深入，此法现已不再单独使用。
2 肝动脉、门静脉置泵（drug delivery system,DDS）灌注化疗
手术取栓有时很难清除赶紧，残留癌栓或微小栓子肝内播散可导致复发。因此，在肝癌切除并门静脉取栓术的基础上附加肝动脉、门静脉双插管埋置皮下泵灌注化疗，不但切除了肝肿瘤，清除了门静脉癌栓，而且经肝动脉、门静脉双灌注化疗能有效地治疗残余癌灶、癌栓，防止残余微小癌栓继续肝内播散，减少复发，从而获得较好的近、远期疗效。DDS的指征为[5]:①术中发现不能手术切除者；②病灶不能进行根治性切除者；③根治性切除估计复发倾向较大者；④估计术后生存时间大于2年者。对于部分能耐受剖腹探查手术的肝癌合并门脉癌栓患者，术中探查发现肝内有广泛播散，肝硬化严重，余肝体积小，估计切除术后肝功能难以代偿的，
也可考虑行肝动脉、门静脉置泵术。
目前DDS一般采用术中经胃十二指肠动脉或胃网膜右静脉插管到肝动脉或门静脉，或直接插管到肝动脉（HAI）或门静脉（PVI），皮下埋置储药器（DDS），应用联合化疗和（或）生物治疗，交替向门静脉内灌注多种化疗药物和细胞因子，此方法能有效地治疗门静脉癌栓，为不能切除的PVTT患者提供一种有效的治疗手段。Ando等[6]等应用低剂量顺铂和5?鄄FU对48例HCC合并PVTT的患者行经皮下置肝动脉灌注化疗（hepatic
arterial infusion
chemotherapy,HAIC）泵进行化疗。其中14例PVTT位于门静脉第二分支，而其余34例PVTT位于门静脉第一分支或位于门静脉主干，通过肝动脉灌注化疗，完全起反应者及不完全反应者分别为4人和19人（反应率=48%）。手术后累计1,2,3和5年的存活率分别为45%,31%,25%和11%,其中位生存时间对于23个起反应者和25个无反应者，分别为31.6月（范围8.3——76.9月）和5.4月（范围1.9——29.0月），有显著疗效（P<0.001）及肝功能保护作用（P=0.021）。樊嘉等[7]根据不同的治疗方法将138例肝功能处于代偿期、术前估计可以手术切除的门静脉癌栓患者分成4组：保守治疗组14例、化疗组41例、手术切除组19例、手术切除加化疗组64例[术后行经皮穿刺肝动脉化疗栓塞（transcatheter
arterial chemoembolization,TACE）或术中肝动脉置管（hepatic artery
infusion,HAI）和（或）门静脉置管（portal vein
infusion,PVI）].手术切除加化疗组中位生存时间13.4月，术后0.5,1,2,3年生存率分别为53.7%,37.6%,30.7%,14.0%;而保守治疗组中位生存时间3.5月；化疗组中位生存时间7.1月；手术切除组中位生存时间10.3月；手术切除加化疗组中位生存时间明显高于其他3组（P<0.05）。由于微小癌栓及微小转移灶术前已存在，且无法检查出来，容易导致术后肝癌早期复发，影响疗效，因此，该作者认为在切除肝癌和摘除癌栓术后常规化疗是必要的。
3 肝动脉栓塞化疗术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）
对于无法切除的肝癌病灶，肝动脉栓塞化疗术被公认为是有效的治疗方法，但既往对于肝癌合并PVTT,尤其是门静脉主干癌栓者，为避免引起肝功能不全，TACE被视为禁忌。
近年来许多学者认为原发性肝癌主要由肝动脉供血，而门静脉癌栓血供也主要来自于肝动脉及胆管周围的毛细血管丛，肝动脉栓塞化疗术不但能阻断肝肿瘤的血供，同时也对PVTT起到栓塞化疗作用，从而达到控制肝肿瘤、消除癌栓的目的。门静脉癌栓往往伴有丰富的门静脉侧支循环，而且肝脏本身有防止缺血坏死的能力[8],因此原发性肝癌伴门静脉癌栓行TACE治疗是安全的。
Chung等[9]采用TACE治疗110例肝癌合并PVTT患者，分别以碘油加阿霉素行TACE治疗，结果显示有31例患者的瘤体与癌栓完全性或部分性消失，无一例出现严重并发症；1,2年生存率分别为30%和18%.但也有学者[10]认为，对伴有门静脉分支癌栓者并不影响栓塞的进行，而伴有门脉主干癌栓者则应禁忌碘油的应用，以免加速肝功能衰竭。因此行TACE时进一步缩小栓塞范围，减少对非肝癌组织的损伤，保护肝脏储备功能，已成为减少并发症、提高生存率的关键。即行经肝动脉化疗栓塞时，应超选择插管至载瘤肝段或亚段的供血动脉，进行阶段性栓塞。阶段性栓塞既阻断了肝动脉供血，同时又阻断了肿瘤周边的门静脉供血，可使肿瘤本身及包膜浸润更完全地坏死，减少了肿瘤复发的几率。同时避免或减少了碘油抗癌药返流至非癌肝区，对非癌肝组织损害甚微[11].Katsumori等[12]行阶段性化疗栓塞治疗HCC合并PVTT,0.5,1,2年生存率分别为67%,44%和22%.
TACE治疗原发性肝癌伴门静脉癌栓的疗效已得到广泛的肯定，具有使肿瘤供血动脉栓塞、局部化疗药物浓度高、全身不良反应小、可使对侧肝代偿性肥大等优点。且手术病理证实TACE治疗不仅能引起主瘤的坏死，也能引起门静脉癌栓的坏死[13].但由于侧支循环及门脉血供等因素，单纯TACE治疗效果仍欠理想，难以完全栓塞肿瘤控制癌栓，因此，有必要采取综合治疗方法以进一步提高疗效。
4 肝动脉、门静脉双插管灌注栓塞化疗术
肝脏肿瘤血供90%来自于肝动脉，但在瘤体的边缘，亦有门静脉供给，PVTT亦为门静脉与肝动脉双重供血。因此，对肝脏肿瘤及PVTT行肝动脉与门静脉联合栓塞治疗，既可阻断肝脏肿瘤与PVTT的双重血供，又可使肿瘤组织及PVTT充分暴露于高浓度的抗癌药物中，达到控制肿瘤消除癌栓的目的。目前肝动脉、门静脉双插管灌注栓塞化疗方法大体有两种：一是采用开腹手术行肝动脉、门静脉双插管，皮下埋置注药泵化疗；二是在肝动脉栓塞化疗术的基础上联合应用经皮经肝穿刺选择性门静脉栓塞化疗。
王轩等[14]对38例肝癌合并PVTT患者在行肝动脉栓塞化疗术的基础上，联合应用B超引导下经皮经肝选择性门静脉化疗栓塞术，门静脉癌栓消失和缩小率为68.4%,肿瘤缩小率为76.3%;1年，3年生存率分别为73.7%,18.4%,远比单纯肝动脉栓塞化疗术治疗组高，认为双灌注栓塞化疗是治疗肝癌合并PVTT的有效方法，优于单纯肝动脉栓塞化疗术。屈国林等[15]对47例肝内单个或2个以上病灶并均有门静脉癌栓者，对肝内肿瘤和门静脉癌栓进行TACE及经脾动脉间接门静脉化疗灌注治疗。结果显示联合组患者6,12,24,36月的总生存率分别为98.9%,84.3%,46.7%和4.2%,显著高于单纯化疗药物灌注组（P<0.01）；与无门静脉癌栓组患者的总生存率相近（P>0.05）。
5 癌栓内无水酒精注射（percutaneous ethanol injection,PEI）
经皮直接穿刺PVTT行PEI术，使无水酒精弥散入肿瘤细胞，引起非选择性蛋白变性、细胞脱水，导致凝固性坏死；同时引起纤维化和小血管血栓形成，也促进了肿瘤的坏死。郑树森等[16]认为PEI对于小肝癌的疗效近于手术切除，5年生存率大于90%;对于大肝癌，
可先行TACE,在TACE间隙期进行反复多次的PEI
治疗。PEI需B超引导下进行，采用细针穿刺技术多无并发症，同时可进行活检，以观察PEI疗效。
林礼务等[17]用此法治疗18例PVTT患者，38.9%的癌栓消失，44.4%缩小或停止发展，另有16.7%无效，认为只要不是弥散或填满型或严重肝硬化伴严重门静脉高压至门静脉高度曲张的，均可在超声引导下行PEI治疗。Chan等[18]对1例术后残余肝癌合并PVTT的患者采取肝实质部分经肝动脉栓塞治疗及门脉癌栓的无水酒精注射治疗，随访18月后未见肿瘤复发现象。Yantamoto等[19]报道50例HCC伴PVTT的患者，先采用常规TACE
治疗后1——2周，再以B超为导向，直接经皮肝穿刺癌栓，并于癌栓内注射无水乙醇。结果显示，穿刺的准确度为100%,无严重并发症发生，癌栓部分/完全性坏死率达90%,狭窄与闭塞的门静脉于术后再通，1,2,3年的生存率分别92.5%,57.5%和20%.
PEI是目前常用治疗PVTT手段之一，有一定疗效，但其主要副作用是较明显的疼痛。因此，掌握穿刺要点与必要的止痛是该技术的关键，且当部分门静脉已为癌栓填满或肝内出现多个病灶时，临床常见穿刺注射的酒精不易在癌栓内储留起到持久的药物作用，所以该法的适用面较窄，多用于术后的辅助治疗。
6 门脉血管支架放置
位于门静脉主干的PVTT尤其对于充满型的PVTT,患者可表现急性肝门静脉高压、急性消化道大出血，甚至引起顽固性腹水，导致肝功能衰竭。此时行门静脉梗阻段支架置放，可降低门脉压。有学者认为门脉血管支架放置可以重建门脉血流，改善门脉高压，延长患者生存期，是一个相对安全、可行及有效的治疗方法[20].Yamakado等[20]对21例合并PVTT的患者实施支架置放术，全部成功。门静脉压力迅速由（25.3±7.4）mmHg降至（22.4±6.6）mmHg（P<0.01），上消化道出血和腹水症状得到明显改善。除1例患者因穿刺门静脉出现肝动脉假性动脉瘤外，无其他严重并发症发生。支架平均开通时间为12.4月。15例术后进行TACE,0.5,1,2年生存率分别为64.2%,29.2%和29.2%.
7 超声消融术
超声消融术（ ultrasonic
disruption）是利用低频高强度超声波作用于癌细胞，能引起显著的细胞生物效应，如改变细胞膜的通透性，引起细胞形态和功能变化，DNA断裂、染色体畸变、细胞融解等[21-22].程树群等[23]建立兔异种门静脉癌栓模型，探索超声消融术治疗肝癌门静脉癌栓的可行性。结果消融前后，门静脉通畅度由0恢复到100%,门静脉压力由23.2
cmH2O降至14.3 cmH2O.兔存活时间由1.8 h延至8.0
h.体外实验发现超声消融可杀死大部分癌细胞。程树群等[24]利用体外超声消融Walker?鄄256癌细胞后，
电镜观察发现：癌细胞膜破裂、细胞器紊乱不清、核染色质碎裂，提示细胞已受到严重的损伤。流式细胞仪检查发现，随着超声剂量的增大，细胞S期下降，G2+M期增加，提示细胞合成抑制，放射敏感性增加。但为了排除超声消融术后癌细胞的转移，以彻底杀死癌细胞，还须配合其他治疗（如化学药物治疗、放射治疗或免疫治疗）来达到理想的疗效[23].
8 放射疗法
门静脉主干充满癌栓的肝癌若不能手术切除，多不适合行TACE治疗[25],采用放射治疗可取得一定的疗效。曾昭冲等[26]对11例不能手术的肝癌合并门静脉主支癌栓或下腔静脉癌栓患者行放射治疗，总放射剂量40——60
Gy,结果5例（45%）癌栓完全消失，中位生存期12月，1年生存率55%.近年来有学者对门静脉癌栓进行分次立体定向三维适行放射治疗，其联合TACE治疗PVTT取得了较好的疗效。
Yamada等[27]采用以PVTT为靶区进行三维适形放疗（总剂量60 Gy）联合TACE
治疗19例HCC合并PVTT患者，客观有效率为57.9%;1,2年生存率分别为40.6%和10.2%,中位生存期7.0月，PVTT均有不同程度的缩小。Huang等[28]对41例不能手术切除的HCC合并PVTT患者行TACE加PVT部位放射治疗，对所有患者而言，其中位生存时间均为从开始照射起10月；而对于放疗完全起反应者，其中位生存时间17月；不完全者中位生存时间8月；而无反应者，中位生存时间则仅为4月，而多中心分析也表明，PVTT对放疗的反应者其生存期明显提高（P=0.001）。
综上所述，HCC合并PVTT患者的治疗是临床上的一个难点。PVTT亦是导致肝癌肝内转移复发和影响患者生存的最重要的因素。纵观PVTT患者的总体预后，目前仍处于较低水平，无法手术治疗的患者，其3年生存率几乎为0.手术后辅以各种综合治疗的门静脉主干PVTT患者，3,5年生存率仅为20%,0[29].因此，肝癌合并PVTT的治疗应采取积极的综合治疗原则，加之新的治疗方法如生物治疗、基因治疗的应用，希望能够进一步提高肝癌合并PVTT的疗效，延长患者的生存期。
