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生物可降解支架应用进展（一）

2021.7.09

1977年，Gruntzig完成了世界上首例经皮腔内冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angio－plasty，PTCA）[1]，冠心病治疗开始进入介入治疗的第一个时代。然而，PTCA后存在急性弹性回缩、急性血管闭塞等问题，冠状动脉支架应运而生。

第二个时代——植入裸金属支架。植入裸金属支架（bare metal stent）可在球囊扩张后早期为血管提供支撑，并减少晚期的负性重构，但仍有20％~30％的患者在术后1年内出现支架内再狭窄（in－stent restenosis，ISR）[2]。

第三个时代——药物洗脱支架时代，为降低ISR发生率，研究者们经在裸金属支架基础上应用抗内膜增殖的药物研发出药物洗脱支架（drug－eluting stent，DES），后者可通过抑制血管平滑肌增殖而降低ISR及靶病变血管血运重建（target lesion revascularization，TLR）的发生率。然而，药物洗脱支架在完成抑制血管弹性回缩和新生内膜过度增生的功能后，其在血管内存在已无必要，且金属支架的永久存在会导致炎症反应、新生动脉粥样硬化和支架小梁断裂等风险，还影响血管正常舒缩功能和后续的冠状动脉旁路移植术的吻合操作 [3－4]。

第四个时代——生物可吸收支架时代。一种早期可起到金属支架机械支撑作用，晚期可完全被吸收的可降解支架理念应运而生。生物可降解支架（bioresorbable scaffold，BRS）植入病变处完成与传统金属支架相同的血运重建功能以后，可在内皮化的基础上，于术后2至5年逐渐降解，并被人体组织完全吸收，消除对靶病变血管的禁锢，使血管弹性得到恢复，也不会带来由于异物长期存在而产生晚期血栓的潜在威胁，引领冠状动脉介入治疗领域的第4次革命，体现了“介入无植入”的新理念。

自2006年雅培公司的第一代BRS（Absorb BVS）进入大规模临床验证以来，全球已有数十款BRS进入临床研究阶段，现将国外及国内生物可吸收支架方面的实验研究进行初步总结:

一、目前国外生物可降解支架研究进展

（一）Absorb可吸收支架

1. Absorb BRS上市Absorb BRS（美国Abbott vascular公司）是开展临床研究最多的BRS，是全世界首个上市的一款BRS。经过队列研究（ABSORB Cohort A、ABSORB Cohort Bl和B2）的安全性验证后[5]，在全球范围内Absorb系列临床试验主要包括ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORB Japan、ABSORB China、ABSORB IV等相继开展。综合ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORB Japan和ABSORB China研究1年结果的荟萃分析显示，Absorb BRS在全因死亡、支架内血栓、再发心肌梗死、心血管死亡以及缺血诱导的靶血管血运重建等方面与金属依维莫司洗脱支架（evero1imus－eluting stent，EES）无显著差异[6]。因此，于2011年和2016年分别获得欧洲CE和美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）上市，其试验结果备受关注。

2.Absorb BRS退市 ABSORBⅢ研究3年随访结果显示，与金属支架相比，接受BRS植入患者的靶血管心肌梗死发生风险更高（8.6％ vs 5.9％，p=0.03），支架内血栓形成发生风险更高，为金属支架3倍多（2.3％ vs 0.7％，p=0.01）[7]。Absorb BRS显著增加了支架内血栓风险，尤其是晚期和极晚期支架内血栓发生率增高，进而导致长期靶病变失败风险增加。究其原因可能与支架小梁较厚、膨胀能力有限、部分靶病变血管直径过小、置入后未进行有效后扩张、支架降解过程中小梁断裂或不连续诱发血流湍流并导致血栓形成有关。基于ABSORB系列研究2年随访的汇总分析，2017年3月美国FDA推荐：医师应按说明书使用，避免在小血管置入BVS，同时实施优化后扩张，使BRS充分扩张和贴壁，并告知患者按医嘱服用双联抗血小板药物。同年9月，鉴于市场销售状况显著低于预期，研发公司Abbott vascular宣布终止Absorb BRS在所有国家的销售因而Absorb支架于2017年9月宣布停止销售。

3.优化置入技术可改善预后Absorb China三年的临床结果显示，在靶病变失败率和支架内血栓发生率这两项指标上与XIENCE V支架相似：Absorb可吸收支架的靶病变失败率为（5.5％ vs 4.7％，p=0.68），支架内血栓发生率为（0.9％ vs 0.0％，p=0.50）。在2－3年间，两款支架均未发生支架内血栓[8]。Absorb Japan的研究结果也同样理想，主要终点发生率BRS组和金属支架组分别为4.2％、3.8％，也证实了BRS的非劣效性（P＜0.001）。对此 Gregg W.Stone教授发表关于优化BRS植入技术的最新研究，严格遵守PSP原则即充分的预扩张（球囊：参考血管直径≥1:1）、合适大小的血管（2.25mm至3.75mm）以及优化后扩张（非顺应性球囊≥18atm，大于支架直径但不超过0.5mm），被认为可能改善Absorb BRS预后[9]。

4.ABSORB IV研究优化的BRS植入技术，要求在充分预扩张以及后扩张的基础上置入BRS，ABSORB IV研究的30天随访结果，表明BRS组和EES组30天靶血管失败率（主要终点）分别为4.9％ vs 3.7％，达到非劣效性检验标准（后验概率的非劣效性为97.5％）。支架内血栓的发生率为0.6％，与EES组（0.2％）无显著性差异（p=0.06）两项次要终点：（1）一年靶血管失败率BVS为7.6％，EES为6.3％，达到非劣效检验标准（p=0.006）；（2）一年内再发心绞痛/心绞痛等同症状BVS为21.2％，EES为21.3％，达到非劣效检验标准（p=0.0008），但未达到优效性检验标准（p=0.86） [10]。

总之，全球范围内的Absorb临床试验系列研究结果综合分析来看，Absorb临床数据虽然在前3年未达预期，但是3年后的数据较为乐观，且在规范适应症选择和植入方式后的有效性和安全性较高，为国内可降解支架的应用提供了正面参考。

（二）Fantom可吸收支架

Fantom是使用聚酪氨酸衍生聚碳酸（PTD－PC）材料制成的不透射线支架，支架梁厚度为125μm，使用雷帕霉素涂层，与其他可降解支架相比，它最大的特点是在支架材质中加入了碘，方便在X线下观察支架降解情况。相较于Absorb支架，Fantom更为轻薄，且径向强度也得到了提升。在 2018年的TCT大会上公布了FANTOM STEMI初步研究结果，纳入的9例患者均显示出急诊手术状态下优秀的X线下可视性及易操作性。FANTOMⅡ两年临床研究结果提示Fantom系统主要心脏不良事件低于对照组5％，且极晚期支架内血栓仅有一例（0.4％）。其光学相干断层扫描（OCT）研究二年随访研究提示管腔愈合程度较好，且没有观察到支架卷曲。2019年的TCT FANTOM Ⅱ研究4年随访数据结果显示，FANTOMⅡBRS支架在2－4年内的MACE事件发生率及靶病变失败率（Target Lesion Failure，TLF）发生率均无显著变化[11,12]。此外，FANTOM全球临床研究项目正在如火如荼地开展之中，其第三代BRS支架 Fantom Encore已通过CE认证，并于欧洲上市。

（三）DESolve可吸收支架

DESolve可吸收支架由美国Elixir医学公司设计研发，与Absorb 可吸收支架相似，DESolve可吸收支架由完全可降解聚乳酸材料（Poly－L－lactic acid，PLLA）及两种洗脱药物（Novolimus及Myolimus）组成，支架厚度150μm，该支架的径向支撑力与Elixir公司的金属裸支架类似，在体内2~3年完全吸收。DESolve可吸收支架在2013年通过欧洲CE认证，2014公布DeSolve NX研究结果显示，1年的随访中，MACE发生率是5.69％（2个心源性死亡，1个靶血管相关的心肌梗死和4个临床驱动靶血管血运重建而没有明确的支架内血栓形成。定量冠脉造影分析显示6个月时MACE发生率3.25％，1年时5.69％，但没有明确的支架内血栓形成；OCT观察6个月和18个月时支架梁覆盖率分别为98.8％和99.98％，平均管腔丢失0.2mm[13]。随后5年随访数据良好，主要MACE为9.0％，无支架血栓形成[14]，下一代DESolve Cx新产品也在研发改进中。

（四）Magmaris系列（镁合金）

Magmaris是Biotronik（百多力公司）生产的全球首个获得欧洲CE认证的镁合金心脏支架，支架梁厚度为150μm，具有西罗莫司洗脱的生物可吸收PLLA涂层，比Absorb更薄，但比Fantom（125mcm）厚。与Absorb生物可吸收支架不同的是，Magmaris可吸收支架能更快分解，1年内被完全吸收。Magmaris可吸收支架已通过欧洲CE认证。其BIOSOLVE－I临研究已有3年随访数据，靶血管失败率（TLF）为6.6％，无支架血栓形成。BIOSOLVE－IV研究TLF率较低（2.7％），靶血管心肌梗死率较低（1.0％）[15]，与第二代永久性药物洗脱支架相当。

二、国内生物可降解支架研究进展

我国自主研发BRS现状：相比较其他医疗器械，我国BRS研发紧跟国际发展前沿，也取得了较好的临床研究结果。

（一）NeoVas可吸收支架

1. 早期研究结果北部战区总医院韩雅玲院士牵头开展了NeoVas BRS（乐普医疗）的系列研究。NeoVas是一种以完全可降解PLLA作为基体材料的西罗莫司洗脱（15.3ug/mm）支架，且采用铂金作为不透光X 线标志物。该支架采用PLLA作为材料，具有良好的生物相容性，力学支撑强度好，效果不亚于金属，溶解后在体内代谢为二氧化碳和水，对人体无任何副作用。涂层采用外消旋聚乳酸（Poly racemic lactic acid，PDLLA），生物相容性好，在体内溶解为二氧化碳和水，而且降解速度快，该支架支架梁厚度为170um。该研究其中入选31例患者的首次人体试验结果显示，6个月内晚期管腔丢失0.25±0.32mm，内膜覆盖率95.7％，靶病变失败率为3.2％，无支架内血栓发生[16]；术后1年多层螺旋CT结果显示，1年内管腔面积中位数为10.6mm2，最小管腔直径为2.7mm[17]。入选32个中心包含560例患者的随机临床试验1年结果显示，NeoVas BRS组与金属EES组在1年造影随访节段内管腔丢失（late lumen loss，LLL）分别为（0.14±0.36）mm和（0.11±0.34）mm，两组的临床结果也类似，心绞痛的发生率为27.9％和32.1％，差异无统计学意义。两组间节段内管腔丢失和临床事件发生率方面具有可比性，NeoVaS组在支架覆盖率、贴壁率及血管修复等方面表现更好，而运动能力与心绞痛发生率则两组相当[18]。

2. 后期研究结果 NeoVas随机临床试验的2和3年临床结果表明，两组靶病变失败、面向患者的复合终点事件、全因死亡、心肌梗死、血运重建和支架内血栓发生率均相似。 2018年美国经导管心血管治疗学术（TCT）会议上还公布了3年期的OCT和血流储备分数（Fractional Flow Reserve，FFR）随访结果：4例患者3年支架已完全吸收，51例患者大部分支架被吸收。通过检测覆盖厚度、管腔面积和修复评分等一系列评价指标，证实NeoVaS BRS具有良好的临床结局和血管造影结果。因此，NeoVaS BRS于2019年2月获得国家药品监督管理局批准上市，是目前国内唯一一款已上市的生物可吸收支架，目前已大规模临床应用。

（二）Firesorb可吸收支架

高润霖院士牵头的FUTURE－I研究是Firesorb BRS（微创医疗）首次用于人体治疗冠心病安全性和有效性的前瞻性、单组观察临床试验，该试验共纳入45例原发、单支冠状动脉病变患者（病变长度 ≤25mm，血管直径3.0~3.5mm），并分为两组（30例和15例）。Firesorb BRS同样是一种结构为正弦波+直杆连接，外表面涂层为PELLA+雷帕霉素（Rapamycin）；厚度：支架尺寸2.5mm~2.75mm，支架壁厚 100μm；支架尺寸3.0mm~4.0mm，支架壁厚100~125μm以低剂量西罗莫司作为洗脱药物的一款支架。其特点：相对薄，吸收快，靶向释放，无冗余药量，降解时间更短，预计降解时间为2~3年。

2018年TCT会议公布的2年随访结果显示，患者术后两年的主要终点事件发生率均为0％，面向患者的复合次要终点PoCE（包括死亡、心肌梗死及血运重建）发生率为2.2％，全因死亡、靶血管MI、及支架内血栓发生率均为0％。6个月和2年时的支架内管腔丢失率分别为0.15±0.11mm和 0.42±0.34mm，差异有统计学意义（p=0.0003）。根据IVUS的随访结果，6个月、1年和2年的支架内管腔阻塞率为 6.46±2.57％、7.70±3.49％和19.5±10.3％。在晚期支架回缩方面，6个月、1年和2年的晚期支架回缩面积分别为0.18mm2、 0.17mm2、0.17mm2，回缩率分别为2.01％、1.94％、1.94％，对比队列1中的6个月和2年的支架回缩面积和发生率，没有明显的统计学差异。但对于新生内膜厚度和面积，则是2年明显高于6个月。2年内的管腔丢失程度是可以接受的，经血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）和OCT证实造成管腔丢失的主要原因是内膜的增生。关于Firesorb的更加深入的随机对照研究正在积极开展中，期待其能为国产可降解支架的安全性、有效性提供更加有力的证据。

（三）Xinsorb可吸收支架

葛均波院士牵头开展的Xinsorb BRS（山东华安）同样采用完全可降解的PLLA作为基体材料，厚度为160um，表面涂层成分PDLLA；每平方毫米含药量150μg（西罗莫司）。该研究首次人体试验（FIM试验）是一项前瞻性、双中心试验，入组30人。主要终点：30天时的MACE和180天时的晚期管腔丢失（LLL）。目的：评估 Xinsorb短期内（1年）的安全性和有效性。研究发现，27名患者完成6个月时的造影QCA随访，19名患者进行了OCT和IVUS，临床随访12个月。结果表明Xinsorb支架的In－scaffold LLL为0.17±0.12mm，peri－scaffold LLL为0.13mm±0.24mm，优于目前市场上大多数药物洗脱支架（DES）。术后18个月靶病变失败发生率为3.7％，18个月随访，1例患者因停用双联抗血小板药物发生机械问题，出现TLF，提醒我们支架应在OCT完全降解后方可考虑停药[19]。

2017年TCT会议公布了Xinsorb BRS组191例患者与对照组（国产Tivoli支架）187例患者的随机临床试验结果，1年时Xinsorb BRS组与对照组靶病变失败率分别为1.6％和4.8％（P=0.07），再次血运重建率分别为3.7％和6.4％（P=0.22），支架内血栓发生率分别为0.5％和1.0％（P=1.00）。3年随访结果显示Xinsorb BRS生物可吸收支架持续保持了良好的疗效和安全性，其TLF发生率为4％，PoCE为8.5％，缺血驱动的靶病变血运重建（ID－TLR）为3.5％， TVMI为1.0％，全因死亡率为2.5％，支架血栓发生率1.0％，与对照组TIVOLI支架相比无统计学差异。

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