氨基丁酸在物质滥用中的作用机制（一）
氨基丁酸在物质滥用中的作用机制
物质成瘾目前已经成为一个全球性的问题。在物质成瘾的形成、戒断、复吸过程中涉及到多种神经递质。过去 20 年的研究热点主要集中在中脑边缘系统的多巴胺（ DA）递质，即“ DA 奖赏通路”假说[1]。目前进一步研究发现中脑腹侧背盖区（ VTA） 和 伏 隔 核（ NAc） 的 - 氨 基 丁 酸（ GABA）及其受体在物质依赖的过程中起到关键的作用[2]。DA、谷氨酸、5- 羟色胺（ 5-HT）等神经递质通过与 GABA 神经元的相互作用对物质成瘾行为进行调节。我们复习了有关该神经递质在成瘾行为中的作用机制，在此作一总结。
1、 GABA不同受体亚型在成瘾行为中的作用GABA 包括两种不同的受体亚型。以离子通道为主的 GABA-A 受体和以第二信使为主的GABA-B受体亚型。以往的研究较多集中在GABA-A 受体与物质成瘾间的关系。研究发现选择性激活 GABA-A 受体可以增加酒精的摄入，而拮抗剂能抑制酒精的摄入。进一步的遗传学研究发现 GABA-A2 受体基因的 31 个单核苷酸多态位点（ SNP）与酒依赖有着显著相关性[2]。近年来的研究较多集中在 GABA-B 受体与海洛因成瘾间的关系。电化学记录显示：实验大鼠注射海洛因后 VTA 中DA递质含量明显升高，而静脉注射GABA-B受体激动剂 2-OH-saclofen 后能够阻断或者翻转这种效应。同样激活丘脑腹侧的 GABA-B 受体也能够阻断海洛因的自身给药行为和药物诱导的条件性位置偏爱[3]。为了进一步评价 GABA-B 受体激动剂对成瘾行为治疗的潜在价值。对试验大鼠同时给予GABA-B 激动剂巴氯芬（ baclofen）和海洛因可以减少海洛因引起的 DA 释放，而给予 GABA-A 受体激动剂后大鼠的自身给药行为无明显的改变。提示在成瘾行为的治疗中 GABA-A 激动剂不起重要的作用。大鼠全身给药或者直接在 VTA 注射GABA-A 激动剂可以通过激活 A 型受体增加 NAc中 DA 的释放，这种效应也可以通过激活 VTA 中GABA-B 受体受到抑制。但是也有研究者得出不同的结论[4]：给予 GABA-A 受体拮抗剂可以通过DA 神经递质的介导形成自身给药的模型。造成这种不一致结论的原因推测可能是由于所激动受体亚型的不同位点以及行为敏化能力不同有关，有待进一步的研究来证实 GABA-A 受体在成瘾行为中的调节作用。总之 GABA 不同的受体亚型在海洛因成瘾和戒断过程中不同阶段均发挥着作用。
2 、GABA介导的 DA脱抑制剂对成瘾行为调节GABA
是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，对中枢神经活动起到重要的调节作用。由于阿片受体的激活对大多数神经元均起到抑制作用,因此阿片类物质诱导的DA神经递质的释放最初推测也是通过某种脱抑制功能介导的[5]，即阿片类物质抑制
VTA 中 GABA 能神经元减少 GABA
释放，使得DA能神经元脱抑制释放增加。这一假说也通过一系列的动物实验得到了证实。在动物实验中发现全身给药或者 VTA
中直接给药模拟海洛因成瘾，DA 的释放明显增加，而抑制性神经递质 GA-BA的释放减少[6]。解剖学证据[3]也表明 VTA
中阿片受体多数是位于 GABA 能中间神经元部位，直接静脉注射药物可以抑制 GABA 的释放。为进一步了解 GABA 和 DA
神经递质以及自身给药行为间的关系，直接在大鼠 NAc，VTA，苍白球（ VP）中注射 GABA 转氨酶抑制剂（ GVG）增加细胞外 GABA
浓度，结果海洛因诱导的自身给药行为明显被抑制，记录 DA释放的电化学信号明显降低[4]。这又为 GABA可能参与 DA
的调节，从而参与物质成瘾的形成提供了一定的依据。
3、 NAc 中 GABA介导的成瘾行为NAc 是中脑 -边缘 DA
系统的重要核团，属于前脑边缘核团，位于纹状体腹侧，底部与腹侧苍白球（ VP）相毗邻。NAc 中主要是 DA 和 GABA
能神经元。有研究者[4]推测：或许阿片受体介导的对GABA 能神经元的抑制作用直接参与阿片类物质强化效应的形成。NAc 中 DA
受体激活可以抑制VTA 和 VP 中 GABA 的释放。这种抑制作用可以通过 GABA 转氨酶抑制剂或者 GABA 再摄取抑制剂增加 VP 和
VTA 中 GABA 浓度得以改善，从而抑制海洛因诱导的自身给药行为[12]。总之，位于NAc 中的 GABA 能投射神经元可能是 DA，非
DA类神经递质或者其它神经调制的最终作用位点[4]。因为存在正反馈通路促进 NAc 中 DA 的释放，亦即阿片类物质和 DA 递质共同对
GABA 能神经元产生抑制减少了 VTA 中 GABA 的释放。最终使得VTA中DA能神经元脱抑制DA释放增加。上述假说认为
阿片受体是通过作用于 GABA能中间神经元而诱导阿片物质成瘾行为。但是一些研究结论似乎并不完全支持这一观点[7]，认为有部分阿片受体直接作用于
VTA 中的 DA 神经元,可能对DA神经递质释放起到直接抑制作用。神经电生理学显示：海洛因自身给药行为中 DA
的电化学信号也有下降[11]。无论 DA
的升高和降低信号都可以被阿片受体阻断剂纳洛酮阻止。这些研究表明VTA中DA神经元可能同时受到阿片受体介导的直接抑制作用和 GABA
能神经元介导的间接的脱抑制作用的双重调节。最终 DA的释放量取决于这两种不同作用机制的综合效应。
