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寒冷应激与心血管疾病研究进展

2021.9.03

1 寒冷与心血管流行病学

    据WHO 2011年统计，全世界每年约有1710万人死于心血管疾病，占全部死亡人数的29％。研究{Aikawa, 2007 #184}证实气温与心血管疾病死亡率呈U型关系，寒冷地区气温每降低一摄氏度，心血管疾病死亡率就增加1％。中国北方寒冷地区因其地理位置和特殊的寒地气候，是心血管系统疾病高发区。

    2 寒冷应激与适应性产热

    适应性产热（Adaptive thermogenesis），为机体处在低温寒冷环境时进行的产热反应，以达到平衡体温及能量的作用。游离脂肪酸及葡萄糖被氧化形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）及黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），并将电子传递给电子传递链。辅酶Q将电子从复合物I及II传递给复合物IV，最终传递给氧分子。同时，泵出到线粒体外的质子使得线粒体膜电位升高。生理情况下，质子通过F0/F1-ATP 酶重新进入到线粒体中，促进ADP和Pi合成ATP。在寒冷应激时，质子经解偶联蛋白（uncoupling protein, UCP）途径进入到线粒体中，并产生大量热量保持机体体温恒定。机体长期处在寒冷应激，细胞产生大量活性氧（ROS）引起氧化应激，同时，持续的寒冷应激导致ATP合成不足（图1）。

    3 寒冷应激与高血压

    高血压是冠心病、外周血管疾病、脑卒中及心衰等心血管疾病的明确的危险因素。高血压的发病除与遗传因素密切相关外，环境因素也起着十分重要的作用。一些环境因素如寒冷、饮食等对血压有显著的影响。流行病学资料表明：冬季是心脑血管事件的好发季节，冬季平均收缩压比夏季高5 mmHg；高血压的患病率冬季为 33.4％，夏季降至 23.8％；且冬季降压药敏感性较夏季低；我国北方地区地处寒地，其高血压的患病率约为40％，几近我国高血压的患病率的2倍。对寒地的高血压人群及寒冷应激高血压大鼠的研究发现有以eNOS表达减少为主要表现的内皮功能障碍。血管内皮细胞处于易损的功能性界面，是“内皮-高血压-心血管事件链”的始动因子和载体。寒地冬季时间长达3-4月，研究显示持续的寒冷应激可诱导交感神经活性增高，激活RAS系统。

    4 寒冷应激与动脉粥样硬化斑块破裂

    根据《中国卫生统计年鉴 2008》提供的数据，2007年中国城市居民冠心病死亡粗率为64.67/10万，占所有心脏病死亡的64.28％。每年的心血管疾病直接花费约为3098亿人民币，占我国国民收入总额的4％，已成为国家发展的重大经济负担。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）易损斑块的破裂是心血管疾病致死致残的主要原因。尤其在冬季及寒冷地区，急性冠脉综合征的发病率及死亡率明显增加。

    在斑块早期，单核-巨噬细胞系统对凋亡细胞清除能力正常，不会出现继发性的坏死和炎症反应；而在斑块进展期，单核-巨噬细胞系统对凋亡坏死物吞噬清除功能障碍，导致斑块内炎症反应加剧，脂质坏死核心扩大，诱发斑块破裂、血栓形成，引发急性心血管事件。2009及2010年，Kodi S. Ravichandran研究小组在 Nature杂志上连续发表两篇文章，报道了ATP作为“find-me”信号由凋亡细胞分泌，促进吞噬清除。慢性寒冷应激诱导的适应性产热，引起的AS斑块中巨噬细胞ATP合成不足，促进细胞凋亡并抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除，最终使得斑块炎症加剧，发生易损斑块破裂。

    5 寒冷应激与心房纤颤

    心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）简称房颤，是临床最常见的心律失常之一，AF病人死亡率是正常人的2-3倍。AF可诱发心功能不全、脑栓塞及周围血管栓塞。研究表明房颤与寒冷因素密切相关。一项1475例高加索人的阵发性房颤研究显示，在女性患者中，阳光相对充足，温度较高的5月-8月房颤发作次数明显减少。另有两项研究显示，在寒冷季节，更多的房颤患者因为症状加重而入院，而且住院期间的死亡率也增高。针对高寒地区房颤的发病机制及治疗靶点亟需得到解决。

    炎症促发房颤的发病机制是目前研究的热点。正常机体处于炎症与抗炎的动态平衡，冷暴露后这种动态平衡被打乱。研究表明慢性暴露到寒冷中能够增量调节炎症因子IL-6在主动脉、心脏和肾脏表达，并且增加了巨噬细胞和T细胞在肾脏的浸润。

    6 寒冷应激与心力衰竭

    心力衰竭是心脏疾病的终末阶段，在我国心力衰竭患者近千万[顾东风]。虽然新的治疗措施不断出现，但其确诊后四年病死率仍高达50％。我国北方地区心衰患病率为1.4 ％，南方地区心衰患病率为0.5 ％，北方明显高于南方。

    在寒冷条件下或者是气候剧变时，血流动力学恶化和神经内分泌激活，诱导心肌缺血或者突发的心律失常，进而导致心力衰竭的失代偿改变，其他因素如呼吸道感染也是诱发加重心衰的重要因素。研究表明，50％心力衰竭患者死于猝死。在寒冷应激导致心衰猝死的病理生理过程中，心肌细胞发生能量代谢障碍和心肌细胞凋亡坏死可能发挥关键作用。

    心衰病人的心肌细胞长期处于一个低供氧而高能耗的环境，加之在寒冷应激的条件下，机体RAAS系统激活，儿茶酚胺释放增加，促使心肌细胞内活性氧生成增加，破坏心肌细胞的DNA，从而使DNA修复酶PARP1过度激活，大量消耗心肌细胞内的ATP；同时，由于机体产热需要，使心脏的负荷增加，心肌细胞消耗能量增加；而心衰病人心肌细胞能量供应不足，在三者的共同作用下，导致心肌细胞在短时间内耗尽细胞内的ATP，心肌细胞耗氧量突然急剧增加，心肌细胞供能不足，使ATP耗竭。