研发 | 2019年需要重点关注的临床试验（下篇）
昨天，说到了有可能对医疗健康产生深远的影响的8项临床研究 【相关链接：2019年需要重点关注的临床试验（上篇）】。今天，是这项清单的其他部分，其中包括治疗非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、脊髓性肌肉萎缩等药物的研究。
9、疾病领域：非酒精性脂肪肝炎（NASH）
公司：Intercept Pharmaceuticals，GENFIT
试验：REGENERATE，RESOLVE-IT
结果预计公布时间：1H 2019 (REGENERATE)，2H 2019 (RESOLVE-IT)
试验看点：有时疾病是可以预防的，但是预防不太可能造成太大的积极影响。没有比不良饮食和不运动导致脂肪肝更明显的例子了。有时脂肪肝会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），使肝脏发炎和硬化。NASH会进展为癌症，并导致成千上万的肝脏移植病例。这种疾病现在已蔓延到全球各地。
目前还没有治疗NASH的方法。该领域的竞争正如火如荼地进行，美国公司Intercept和法国公司GENFIT处于领先地位。Intercept有可能是第一个公布关键的3期数据的药企，它的一天一次奥贝胆酸已经得到美国FDA批准治疗相关的肝脏疾病。
在其2370名病人参与的REGNERATE试验中，Intercept将重点关注在使用18个月以上奥贝胆酸是否可以减少肝脏疤痕或达到各种症状的缓解。更广泛地说，Intercept希望在使用或不使用药物的患者中通过比较死亡率、住院率、癌症率等来观察患者改善的长期前景。Intercept正在测试两种剂量药物与安慰剂的对比。芝加哥大学的肝脏专家Anjana Pillai在2017年曾经表示，医生们希望看到NASH药物可以减少这三种疾病的特征：疤痕（也称为纤维化）、炎症和肝脏脂肪。
GENFIT公司则表示，该公司候选药物elafibrinor的3期临床RESOLVE-IT的数据将在今年晚些时候获得。与Intercept不同的是，GENFIT只是为了缓解NASH症状而开发，减少纤维化是次要的研究目标。(就像Intercept一样，GENFIT必将衡量药物长期效果，明年晚些时间公布的结果不太可能成为该公司要求监管机构批准药物的组成部分。)
在这两位领导者的背后，是一群大公司和小公司，它们都拥有NASH候选药物。这些公司包括吉利德、Allergan及其合作伙伴诺华、NGM生物制药和合作伙伴默克、Madrigal制药公司及Viking Therapeutics。罗氏、辉瑞、百时美施贵宝、89 BIO和Akero Therapeutics也在其中。由于需求足够大，第一批上市的药物在接下来的几年里可能会有激烈的竞争。
10、疾病领域：罕见遗传病
公司：CRISPR Therapeutics，Editas Medicine，Sangamo Biosciences
试验：NCT03745287，NCT03041324
结果预计公布时间：2019
试验看点：今年是Sangamo Biosciences公司首个基因编辑药物进入临床的一年，但只有四名患者的早期临床结果并不理想。这项旨在治疗罕见致命性Hunter综合征的更多数据将于明年公布。Sangamo使用了其独家的基因组编辑技术，即锌指核酸酶，而没有使用CRISPR，虽然CRISPR编辑系统已经扩展到世界各地的实验室（甚至高中实验室）。
在2019年，Sangamo可能会获得其首个CRISPR在人体中的试验结果（不包括编辑人类胚胎）。有两家生物技术公司也正在启动CRISPR的医学试验：CRISPR Therapeutics以及Editas Medicine。
CRISPR Therapeutics及其合作伙伴Vertex制药为镰状细胞病提供了一种叫做CTX 001的治疗方法。今年10月份，FDA取消了暂停研究的决定，两公司开始了他们的试验。临床1/2期试验可能包括多达45名严重镰状细胞病例（其特点是血液中缺乏携氧血红蛋白）。
此外，FDA上个月批准了Editas Medicine公司EDIT-101药物的人体研究。Editas和Allergan将在利伯先天性黑朦病患者中测试EDIT-101，这是一种罕见的导致视力丧失的遗传病。该以CRISPR为基础的治疗将直接注射到10-20名患者的视网膜，药物将删除光敏视网膜细胞中引起疾病的突变。
11、疾病领域：心血管疾病
公司：The Medicines Co./Alnylam Pharmaceuticals
试验：ORION-9，ORION-10，ORION-11
结果预计公布时间：2H 2019
试验看点：对于一种新型的、可注射的、降低胆固醇的PCSK 9抑制剂来说，研发是一项艰巨的任务。PCSK 9抑制剂类药物在2015年已获得批准，被誉为一项巨大的医学进步，可以降低“坏”胆固醇（LDL-C），尤其是那些对标准护理的他汀类药物有不良反应或无法获得胆固醇水平降低的人。
但支付者对每年约1.4万美元高昂的价格犹豫不决，并等待证据表明，这类药物也可以预防心脏病发作或中风。两家PCSK 9阻断剂的开发商，即Regeneron制药和安进公司都进行了大量的研究，并有一定证据证明了这些获益，但保险公司仍然不愿支付这类药物，如alirocumab (Praluent) 和evolocumab (Repatha)。
此后，两家公司纷纷降价，并与付款人进行了创造性的交易，试图转移价格。但现在，更低成本的替代品正在开发中。来自Esperion Therapeutics的一种名为bempedoic acid的药片将在2019年接受FDA审查，另一种值得注意的实验药物是来自The Medicines Co及合作者Alnylam的inclisiran。
这些新药物的依从性将更高。Praluent和Repatha必须每月使用一次或两次，而inclisiran可能每年只需注射两三次，这可能有助于患者的依从性，并能更好地控制他们的胆固醇。MedCo对这一论断下了很大的赌注：它抛弃了其他项目，裁减了员工，并筹集了1.5亿美元的可转换票据，以支付正在进行的昂贵的后期研究。
在ORION-9、ORION-10和ORION-11研究中，心脏病患者在18个月内分别服用安慰剂或四种不同剂量的inclisiran。预计2019年下半年获得数据，如果ORION结果积极，NDA预计将在2019年底开始。像Praluent和Repatha一样，inclisiran的目标是降低PCSK 9蛋白的水平；低水平的PCSK 9蛋白与更好地清除血液中的LDL有关。Inlisiran使用RNA干扰技术，首先防止肝脏制造PCSK 9。
ORION研究是RNAi在更广泛的人群中的第一次大临床，这种攻克疾病的新方法可能有一个更广阔的领域。
12、疾病领域：脊髓性肌萎缩
公司：诺华、罗氏
试验：STRONG/SPR1NT (诺华)，FIREFISH/SUNFISH (罗氏)
结果预计公布时间：1H 2019 (诺华)，2019 (罗氏)
试验看点：对于罕见的遗传性疾病——脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者来说，治疗情况已经开始改变，而这种变化将会加速。
SMA剥夺了人们独立行走和工作的能力，某些类型的SMA是致命的。直到2016年末，美国FDA才批准了Biogen公司的nusinersen (Spinraza)，这是一种以RNA为基础的治疗方法，每年需要注射几次。在临床研究中，nusinersen显示了减缓多种形式疾病患者的病情进展。现在有一种基因疗法和一种药物可能很快就会出现，或许未来会形成Biogen、诺华、罗氏之间的商业竞争。
首先，基因疗法AVXS-101 (Zolgensma) 是诺华公司斥资87亿美元收购了AVEXIS而获得的，这种疗法只需一次输液就能产生持久的效果，目前正接受美国、欧洲和日本的监管审查。但这些数据仅适用于SMA 1型，这是困扰婴儿的最严重的一种类型。2019年，诺华的目标是证明该基因治疗在其他群体中是有效的，正如nusinsen所显示的那样。需要关注的两项关键研究：在SMA2型患者中开展的STRONG以及在还没有症状的SMA1型、2型、3型患者中开展的SPR1NT。预计在2019年5月美国神经病学学会召开大型会议之前提供数据。
此外，罗氏也参与其中，其通过与PTC Therapeutics合作拥有了一款名为risdiplam的药物。与nusinersen和AVXS-101一样，risdiplam通过提高SMA患者缺乏的关键蛋白（存活运动神经元）的水平发挥作用。但risdiplam是一种口服液体，可通过胃管给不能吞咽的人服用。因此，比起一次性基因疗法AVXS-101(可能要花费数百万美元)，医生和付费者更熟悉这种治疗手段。
当然，罗氏必须证明risdiplam可以与其两个竞争对手同场竞技。nusinsen拥有迄今为止最广泛的数据，其次是AVXS-101。Risdiplam的FIREFISH与SUNFISH研究已经产生了令人鼓舞的早期数据。这些试验将在明年产生更多的实质性信息，强劲的数据可能促使罗氏在2020年向FDA申请上市批准。该药物的另外两项研究JEWELFISH和RAINBOWFISH也已经开始或很快就会开始。
13、疾病领域：镰状细胞（贫血）病
公司：Global Blood Therapeutics
试验：HOPE (Part A)
结果预计公布时间：2019年
试验看点：改变基因组的药物将有一天可以修复产生镰状细胞疾病的突变基因。但复杂的生物学、健康经济学和其他因素，使得这一前景具有高度的难推测性。即使在最好的情况下，基因治疗也需要数年的时间才能问世。
与此同时，美国大约有10万（主要是非裔美国人），全世界还有数百万人需要缓解这种疾病的疗法。镰状细胞病的畸形红细胞堵塞血管，不能向肌肉和其他组织输送足够的氧气。患者可能会遭受剧烈的疼痛，这种疼痛往往会迫使患者去医院就诊，同时还会遭受中风、器官损伤，即使是接受最好的治疗，也会导致早期死亡。
最接近市场的新药是来自Global Blood Therapeutics的voxelotor，这是一种每日一次的药物，可以靶向一种关键的血液蛋白质血红蛋白，可以防止红细胞弯曲成畸形镰刀状。GBT报告了一项名为HOPE的3期研究的第一部分初步结果，结果显示，与安慰剂相比，该药物具有显著提高血红蛋白水平的能力。HOPE研究第二部分的数据应该是下一个关注点，其中包括患者在智能手机应用程序上报告自己日常状况的结果，但由于数据难以解读该计划在6月份就被否决了。
尽管HOPE研究的结构发生了巨大的变化，但GBT相信，voxelotor正在成为治疗镰状细胞的下一种药物。投资者也相信这一点。上个月在ASH会议上，GBT公司表示，只需为FDA提供第一部分研究详细说明血红蛋白含量的数据，就能做出一个比正常更快的批准决定。但GBT报告的数据仅来自270名患者中大约一半的患者。一个更全面的数据集将提供voxelotor减少疼痛发作能力的更清楚地证明，更全面的结果还应有助于评估药物安全性。
14、疾病领域：囊性纤维化（CF）
公司：Vertex
试验：NCT03525548、NCT03525444
结果预计公布时间：1Q 2019
试验看点：Vertex已经将药物推向市场，对于大约40%的囊性纤维化患者来说，这种药物可以改变致命性遗传性肺病的病程。如果该公司要扩大其专营权，使90%的患者受益，并阻止新出现的竞争，那么未来数据可能就会成为关键。
2012年，美国FDA批准了ivacaftor (Kalydeco)，这是第一种治疗囊性纤维化基础细胞问题的药物。但是ivacaftor只能帮助大约5%有特定基因突变的CF患者，这意味着绝大多数患者不会受益于这种药物。该公司一直在通过ivaraftor联合其他公司的CF药物使更多患者获益。继ivacaftor之后，2015年上市了ivacaftor/lumacaftor (Orkambi)，2018年推出ivacaftor/tezacaftor (Symdeko)。仅上个季度，这三种药物就为Vertex公司创造了7.84亿美元的收入，其股价目前正接近历史新高。
但竞争正在来临，为了继续领先，Vertex正在测试两款三种药物的鸡尾酒疗法，这两种鸡尾酒疗法有可能治疗90%的CF患者。一旦数据积极，Vertex将进行FDA上市申请。
由于VX-659/ivacaftor/tezacaftor三联药物已显示良好结果，这给未来的竞争对手（如艾伯维和Proteostasis Therapeutics）提高了标准。明年初，Vertex将披露第二种三种药物联合方案(VX-445/ ivacaftor/tezacaftor)的3期结果，公司预计将在2019年中之前提交三联药物的批准申请。
15、疾病领域：癌症/感染性疾病
公司：Moderna，Translate Bio，BioNTech
试验：NCT03313778，NCT03370887，NCNCT03313778，NCT03392389
结果预计公布时间：2019年
试验看点：在对其信使RNA药物（一种具有巨大潜力的技术）进行了大量宣传之后，Moderna公司终于上市了，估值超过80亿美元。
Moderna有10种药物在进行人体测试，包括感染病、癌症疫苗。根据clinicaltrials.gov的数据，明年可能会有部分试验获得数据。Moderna曾报道过一些临床数据，但当时并不是作为一家受到分析师和投资者密切关注的上市公司。
Moderna唯一一个在临床2期阶段的药物是用于冠心病治疗的mRNA疗法AZD 8601。该药物由阿斯利康和Moderna共同开发。AZD-8601是一种合成的mRNA分子，旨在促进一种叫做VEGF-A的蛋白质的产生，这种蛋白能刺激血管的生长。药物的治疗目标是希望产生更多VEGF-A可以帮助心血管疾病患者通过改善血液流动来再生心脏组织。对于男性2型糖尿病患者进行的AZD-8601临床1期研究表明，治疗后患者产生的VEGF-A比安慰剂多，血流量更好。在临床2期阶段，多达33名患者在冠状动脉旁路手术中使用AZD-8601，该药物被注射到心脏，研究到2020年可能会有结果。
其他公司的mRNA药物研究更新预计也将在明年进行，为这种新型药物的早期证据提供了补充。Translate Bio公司购买了Shire的旧mRNA技术，目前正处于囊性纤维化研究的1/2阶段，中期数据预计将在2019年下半年发布。CureVac正在进行两项一期试验，一项用于实体肿瘤癌症的免疫治疗，另一项作为狂犬病疫苗开发。德国生物技术公司BioNTech明年应该也有两种癌症疫苗（针对黑色素瘤和三阴性乳腺癌）的1期数据公布。
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