氟伏沙明联合哌甲酯缓释剂型治疗难治性强迫症
强迫症（OCD）是临床常见的致残性精神障碍，对患者造成了严重的主观痛苦及功能损害。即便接受了最佳的循证学治疗，仍有大约30%的强迫症患者无法获得具有临床意义的改善，很多治疗有效的患者也存在明显的残留症状。这一群体需要更多的有效且耐受性良好的治疗方案。
目前，强迫症的一线治疗药物（SSRI类抗抑郁药及氯米帕明）主要针对5-HT能系统；越来越多的证据显示，多巴胺能紊乱也可能参与了强迫症的疾病进程。哌甲酯缓释剂型（MPH-ER）是一种多巴胺再摄取抑制剂，广泛应用于注意缺陷多动障碍（ADHD）的治疗。初步证据显示，MPH-ER有望为难治性强迫症患者带来获益，但尚缺乏针对中重度强迫症患者开展的对照研究证据。
研究简介
在这一背景下，广东省人民医院郑会蓉等开展了一项随机双盲安慰剂对照研究，旨在探讨在氟伏沙明基础上联用MPH-ER增效治疗难治性强迫症的疗效及安全性。本项研究于2018年12月27日在线发表于European Neuropsychopharmacology（影响因子 4.129）。
2013年10月至2016年12月间，研究团队对248名个体进行了筛查。入组标准包括明确诊断为强迫症、已使用氟伏沙明稳定治疗≥8周、既往至少一种SSRI足量治疗失败、耶鲁-布朗强迫量表（Y-BOCS）总分≥20等。排除标准包括既往使用过哌甲酯，被诊断为精神病性障碍，过去6个月内存在ADHD、孤独症、物质滥用或依赖，曾罹患癫痫或其他重大神经系统疾病等。共病单相抑郁症、焦虑障碍、抓痕障碍、囤积障碍及抽动障碍者也允许入组。
受试者被随机分入MPH-ER组（氟伏沙明+MPH-ER）或安慰剂组（氟伏沙明+安慰剂），治疗8周。其中，两组氟伏沙明剂量均为250mg/d；MPH-ER前4周剂量为18mg/d，后4周剂量为36mg/d。研究者每2周使用Y-BOCS、17项汉密尔顿抑郁量表（HDRS）、汉密尔顿焦虑量表（HARS）对两组受试者的精神症状进行评估，同时关注了治疗的安全性及不良反应情况。
研究主要转归指标为Y-BOCS总分变化及治疗有效率，次要转归指标包括Y-BOCS强迫思维及行为子量表、HDRS、HARS的变化及副作用等。Y-BOCS自基线减分比例≥25%视为部分（partial）有效，≥35%视为完全（full）有效。
研究结果
共有44名患者进入研究，MPH-ER组及安慰剂组各22人，平均（SD）年龄24.7（6）岁，男性29人（66%）。两组受试者的基线Y-BOCS总分（t = −1.16, p = .25）、强迫思维子量表得分（t = −0.19, p = .85）及强迫行为子量表得分（t = −1.037, p = .31）均无显著差异。共有41人完成了研究。
主要转归
图1 两组Y-BOCS总分随时间的变化（H. Zheng, et al. 2018）方块：安慰剂组；菱形：MPH-ER组
治疗2周后，MPH-ER组受试者Y-BOCS总分减分显著优于安慰剂组（F = 8.16, p = .005），如图1。调整性别、当前年龄及起病年龄对结果无显著影响。
第8周时，MPH-ER组有8人（36.4%）达部分有效标准，而安慰剂组仅有1人（4.6%）；MPH-ER组有5人（22.7%）达完全有效标准，而安慰剂组为0人（0%）。累积有效率方面，MPH-ER组显著高于安慰剂组，优势具有统计学意义（59% vs 5%； P < .001）。
次要转归
图2 两组Y-BOCS总分随时间的变化（H. Zheng, et al. 2018）方块：安慰剂组；菱形：MPH-ER组
治疗4周后，MPH-ER组Y-BOCS强迫思维子量表减分显著优于安慰剂组（F = 10.45, p = .001），如图2。此外，治疗改善了受试者的强迫行为，而两组无显著差异。
基线时，两组受试者的抑郁焦虑得分为低到中，并在治疗过程中改善，MPH-ER组焦虑症状的改善显著优于安慰剂组。调整性别、当前年龄及起病年龄后，共病焦虑症状的改善与强迫症状的改善呈正相关（n = 22, r = 0.495, P = .031）。
总体而言，MPH-ER耐受性良好，无1人因副作用停药。心悸及头痛在MPH-ER组中更常见：MPH-ER组有3人出现心悸，安慰剂组为1人；MPH-ER组有2人出现头痛，安慰剂组为0人。MPH-ER组的一名受试者在治疗第一周报告心悸，但心率正常，1周内心悸消失且未复发。另一名共病抑郁的受试者被分入MPH-ER组，该患者曾因工作相关事故导致头痛，研究过程中始终存在中度头痛，但选择继续用药。
事实上，很多躯体症状在安慰剂组中更常见，包括便秘、记忆力不佳、失眠等，还有很多症状的发生率无组间差异。MPH-ER组未出现达到临床标准的神经系统副作用及意识紊乱。
结论
本项研究可能是首项探讨在氟伏沙明基础上联用MPH-ER治疗难治性强迫症的随机双盲对照研究。意向治疗分析显示，相比于氟伏沙明单药治疗，联用MPH-ER可显著降低患者的Y-BOCS总分及强迫思维子量表得分，且这一优势在治疗早期即得以体现；强迫行为的改善可能稍晚，MPH-ER的优势有望在更长的随访时间内被观察到。此外，MPH-ER的总体安全性及耐受性良好。
尽管本项研究也存在某些局限之处，如随访期相对较短、未区分童年期及成年期起病患者等，然而上述结果足以提示，MPH-ER有望在难治性强迫症的治疗中发挥作用。未来应开展样本量更大的研究，以确认上述发现。
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