USP20点突变小鼠助力代谢疾病研究
胆固醇是必不可少的脂质，但是高水平的胆固醇和其他脂质是心血管疾病、非酒精性脂肪肝、肥胖和糖尿病的主要危险因素。在哺乳动物中，进食后胆固醇的生物合成增加，并且在禁食条件下受到抑制。但是，在空腹-进食过渡期胆固醇生物合成的调控机制仍然知之甚少。
近日，武汉大学生命科学学院宋保亮团队在国际顶级期刊Nature上发表了题为“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis”的文章，揭示了进食后胆固醇合成的调控机制，USP20抑制剂可用于降低胆固醇水平，以治疗包括高脂血症、肝脂肪变性、肥胖和糖尿病在内的代谢疾病。
肝脏是胆固醇的主要生物合成器官，胆固醇通过约30个步骤由乙酰辅酶A合成。HMG-CoA还原酶（HMGCR）将HMG-CoA转化为甲羟戊酸，是胆固醇生物合成中的限速酶。严格控制胆固醇的生物合成，以防止胆固醇过多引起的毒性。宋保亮课题组发现进食后胰岛素和葡萄糖浓度增加可以作为信号，激活mTORC1，mTORC1在S132和S134位点磷酸化修饰USP20蛋白，USP20被招募到HMGCR复合物中并拮抗其降解，上调胆固醇合成。
图1.进食后胰岛素和葡萄糖通过mTORC1-USP20-HMGCR通路上调胆固醇合成。
研究人员发现，在肝脏特异性Usp20敲除小鼠和USP20（S132A/S134A）点突变小鼠（赛业生物构建）中，进食几乎不再诱导HMGCR蛋白增加。进一步的研究表明USP20的基因缺失或药理抑制作用可以显著降低饮食引起的体重增加，降低血清和肝脏中的脂质水平，提高胰岛素敏感性并增加能量消耗。总而言之，这项研究揭示了mTORC1通过磷酸化USP20与HMGCR之间的联系。抑制USP20可能是治疗包括心血管疾病、高脂血症、非酒精性脂肪肝、肥胖症和糖尿病在内的代谢疾病的有效疗法。
原文检索：
Lu,XY.,Shi,XJ.,Hu,A.et al.Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1–USP20–HMGCR axis.Nature(2020).https://doi.org/10.1038/s41586-020-2928-y
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