胶原生物合成的分子调控与临床疾病的介绍
（1）胶原的结构与功能：胶原保持某些器官正常的结构及功能，如眼、心肌、心瓣膜、骨骼肌、韧带、肌腱、肾、关节、软骨等。原胶原由3 条多肽链（alpha链）组成，其氨基酸顺序为GLY-X-Y，GLY 为甘氨酸，占1/3，X 多为脯氨酸，Y常为羟脯氨酸占1/4，3 条链之间由氢键相连成3 螺旋，在两端有N 及C 末端前肽。目前已确认的胶原分19 型，编码30 个基因，分布于12 条染色体上。由于转录不同的基因剪切片段，或用不同的引物转录的不同RNA，使蛋白的排序多样化。胶原蛋白被小胶原（minor collagen）或非胶原蛋白调控，原始蛋白被特殊的或小胶原修饰，组装成适应一些特殊需要的结缔组织，如抗牵拉、抗压力及屏障作用。细胞外基质蛋白（ECP）合成缺陷导致相关疾病。
（2）结缔组织的功能：
①Ⅰ型胶原家族的作用：Ⅰ型胶原家族的作用是保持皮肤，肌腱，韧带的张力。在Ⅰ型胶原纤维内有小量Ⅴ型胶原；Ⅶ型胶原分布在纤维束的表面，Ⅵ型分布在基质内，有助于间质胶原的固定。这些组织与非胶原蛋白之间的相互作用形成胶原家族结构的多样性。基质的蛋白多糖中的核心蛋白聚糖（decorin）附着于胶原，功能是固定变形的生长因子-β分子到纤维表面。非胶原基质蛋白如磷酸蛋白及骨钙素（osteocalcin）使骨坚固。Ⅲ型胶原蛋白是内脏平滑肌细胞的结缔组织。Ⅰ型胶原与弹力组织的相互作用可约束血管壁。
②抵抗压力作用：Ⅱ型胶原是软骨的主要组成部分。其纤维由Ⅺ胶原及Ⅸ型胶原调控。特殊的软骨组织如肥大软骨细胞，由Ⅹ型胶原产生；Ⅵ型胶原分布在软骨，使之与周围结构固定，Ⅱ型胶原分布于关节面、鼻、耳、眼玻璃体。
③各型细胞间的屏障及相互沟通作用：结缔组织的另一功能是维持各型细胞间的屏障机制及相互沟通。此功能主要靠基底膜的滤过作用，基底膜主要由Ⅳ型胶原组成。Ⅶ型胶原的功能是将基底膜固定在临近组织。Ⅷ型胶原主要出现在血管，神经组织。这3 种胶原保证多种组织如角膜、血管内皮、肾小球的基底膜等的功能正常。新分类的胶原分子如ⅩⅤ及ⅩⅦ型胶原可能有细胞与细胞外环境之间通道的作用。细胞外基质可通过细胞膜受体接受信号，合成所需要的成分，以适应组织生长及修复。
（3）胶原生物合成与临床疾病
由Ⅰ型胶原合成途径缺陷导致的疾病的研究成为所有原纤维胶原突变的例证，有助于对更复杂的突变进行更深入的研究。由于胶原基因突变，或由于介导翻译后的胶原蛋白及细胞外基质代谢的酶缺陷所致的疾病有多种， 如成骨不全（osteogenesis imperfacta） 、软骨发育不全（achondroplasia） 、埃莱尔 -当洛综合征（Ehlers-Danlos syndrome） 、X -连锁.Alport 综合征（Alport@@@@s syndrome） 、大疱性表皮裂解（epidermolysisbullosa）等。
（4）胶原合成：
①胶原基因在不同细胞中的多种表达：Ⅰ型胶原基因大而复杂，分布于50或51 个内含子范围。胶原基因的表达水平取决于其所含的对转录因子有不同反应的DNA 原件（element）上的启动子（promotor）。这些原件定位于基因编码区的远端（5@@@@上游）及内含子序列内。主要在骨组织表达的DNA 原件与在肌腱，血管平滑肌，皮肤的不同，说明一个单个基因在不同细胞中的多种表达。
②转录：原始胶原信使RNA（mRNA）的转录是含内含子，外显子基因的完全复制。Ⅰ型胶原的杂合二聚体（heterodimer）[α1（Ⅰ）]2α2（Ⅰ），从每个基因成倍转录。转录后的核mRNA 进入加工程序，移出内含子。因为内含子序列会改变RNA阅读框架或使不适合的氨基酸进入编码蛋白以及使一些异常产物保留在细胞核内并被降解，使正常的mRNA 产物减少，故内含子必须移出。此过程是在内含子，外显子交接点出现识别序列（为一组小的核RNA（nuclear RNAS）），经剪切，将全部内含子序列移出，使相邻外显子连接。mRNA 到达粗内质网后胶原被翻译成多肽α（alpha）链。mRNA 原始序列的异常，如终止密码的1 个碱基改变，或阅读框架的移位都会使蛋白产物减少。
③加工及链装配：胶原mRNA 被加工，某些脯氨酸残基羟化、赖氨酸羟化、糖基化形成胞质mRNA。羟化的脯氨酸残基使胶原叁螺旋在生理温度条件下更稳定。脯氨酸羟化酶已被克隆，其活性与胶原合成的速度平行，赖氨酸的羟化使骨组织形成稳定的中间链及交叉连锁（cross-links）。基因突变可导致的过量赖氨酸羟化会影响叁螺旋形成。
④胞质mRNA 从多肽C 端向N 端自我装配成叁螺旋，形成细胞内前胶原。并分泌到细胞外，此过程在高尔基体进行
在细胞外，C 及N 端的多肽从装配好的细胞内前胶原（intracellularprocollagen）移出，形成细胞外胶原（extracellular collagen）。所有胶原α链C 端都有一高度保守区，对链装配非常重要。此区分子突变会使异常链进入叁螺旋，导致胶原形成减少。GLY-X-Y 叁体的第1 位的甘氨酸残基其功能是使多肽链保持紧的结构，如发生点突变可导致的甘氨酸替换，影响叁螺旋形成，装配慢，分泌差，对组织蛋白酶敏感，影响正常功能。
⑤微纤维（microfibril）形成及交叉连锁，形成成熟的胶原：形成成熟的胶原纤维的最后步骤是个体分子进入胶原多聚体，随后，分子间交叉连锁使分子内稳定，此过程由赖氨酸氧化酶启动，由叁螺旋外露区的信息指导，最后形成不溶性的胶原（insoluble collagen）。微纤维的正常排列对赖氨酸氧化酶启动交叉连锁至关重要。突变导致的微纤维排列紊乱，使胶原交叉连锁发生缺陷，会弱化结缔组织。阻断交叉连锁的形成的物质如青霉胺会增加组织脆性致骨弯曲，动脉瘤等。赖氨酸氧化酶基因已克隆，定位在5 号染色体。交叉连锁的形成的遗传缺陷尚无报道。放射免疫法测定这些前肽，对估价一些疾病的胶原合成率，对激素治疗的反应有临床价值。
