替米沙坦
生产要求
应对生产工艺等进行评估以确定形成遗传毒性杂质N,N-二甲基亚硝胺和N,N-二乙基亚硝胺等的可能性。必要时,应采用适宜的分析方法对产品进行分析,以确认N,N-二甲基亚硝胺和N,N二乙基亚硝胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或ICHM7指导原则的要求。
性状
本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭本品在三氯甲烷中溶解,在二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中略溶,在甲醇中微溶,在乙醇中极微溶解,在水中几乎不溶;在lmol/L氢氧化钠溶液中易溶,在0.1mo/L盐酸溶液中极微溶解。
鉴别
(1)取本品约10mg,加冰醋酸2ml使溶解,加碘化铋钾试液2滴,即生成棕黄色沉淀。(2)取本品,加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1m中约含10μg的溶液,照紫外可见分光光度法测定(通则0401)测定,在228mm和290nm的波长处有最大吸收,在268nm的波长处有最小吸收(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集1057图)一致
检查
氯化物取本品2.0g,加水100ml,煮沸2分钟,放冷,滤过,取续滤液25ml,依法检查(通则0801),与标准氯化钠溶液5.0m1制成的对照液比较,不得更浓(0.01%硫酸盐取氯化物项下的续滤液25ml,依法检查(通则802),与标准硫酸钾溶液1.0m制成的对照液比较,不得更浓(0.02%)。有关物质照高效液相色谱法(通则0512)测定。供试品溶液取本品适量,加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100l使溶解,用甲醇稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。对照溶液精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中用甲醇稀释至刻度,摇匀。系统适用性溶液取替米沙坦与杂质I对照品各适量,加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含10μg的混合溶液。色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇为流动相A,以0.1%磷酸二氢钾溶液甲醇(35:65,含0.2%三乙胺,用磷酸调节pH值至5,0)为流动相B,按下表进行梯度洗脱;检测波长为230nm;流速每分钟1.0ml(必要时调节流速);系统适用性溶液进样体积10l,其他溶液进样体积20l时间(分钟)流动相A(%)流动相B(%)100100系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中,替米沙坦峰保留时间为17~20分钟;拖尾因子应不大于2.0;替米沙坦峰与杂质Ⅰ峰之间的分离度应符合要求测定法精密量取供试品溶液与对照溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0%)残留溶剂甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氟苯、正已烷、环己烷四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环照残留溶剂测定法(通则0861第二法)测定供试品溶液取本品0.2g,精密称定,置顶空瓶中,精密加入N,N-二甲基甲酰胺5ml,密封。对照品溶液分别取甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环已烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环各适量,精密称定,用N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中含甲醇12gg、乙酸乙酯2004g、乙醇200μg、氯苯14.4μg、正已烷1.,6g、环己烷155g、四氢呋喃28.8g、二氯甲烷24.0g与二氧六环15.2g的混合溶液,精密量取5ml,置顶空瓶中,密封。色谱条件以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液;起始温度为50℃,维持5分钟,以每分钟10℃的速率升温至100℃,维持5分钟;进样口温度为200℃;检测器温度为250℃;顶空瓶平衡温度为105℃,平衡时间为30分钟系统适用性要求对照品溶液色谱图中,各成分峰之的分离度均应符合要求。测定法取供试品溶液与对照品溶液,分别顶空进样,记录色谱图限度按外标法以峰面积计算,均应符合规定。三氯甲烷照残留溶剂测定法(通则0861第二法)测定。供试品溶液取本品0.2g,精密称定,置顶空瓶中,精密加入N,N-二甲基甲酰胺5ml,密封。对照品溶液取三氯甲烷适量,精密称定,用N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中含2.4gg的溶液,精密量取5ml,置顶空瓶中,密封。色谱条件见残留溶剂甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环项下。检测器采用电子捕获检测器(ECD)。测定法见残留溶剂甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正已烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环项下。限度按外标法以峰面积计算,应符合规定。N,N-二甲基甲酰胺照残留溶剂测定法(通则0861第三法)测定。供试品溶液取本品0.2g,精密称定,置10ml量瓶中加三氯甲烷溶解并稀释至刻度,摇匀。对照品溶液取N,N-二甲基甲酰胺适量,精密称定,用三氯甲烷定量稀释制成每1ml中约含17.6g的溶液。色谱条件以聚乙二醇为固定液;柱温为100℃;进样口温度为200℃;检测器温度为250℃;进样体积1l测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入气相色谱仪,记录色谱图限度按外标法以峰面积计算,应符合规定。干燥失重取本品,在105℃千燥至恒重,减失重量不得过0.5%(通则0831)炽灼残渣取本品1.0g,依法检查(通则0841),遗留残渣不得过0.1%。 重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(通则0821第二法),含重金属不得过百万分之十
含量测定
取本品约0.2g,精密称定,加冰醋酸10ml振摇使溶解,加醋酐20ml,再加萘酚苯甲醇指示液2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mo/L)相当于25.73mg的C3H30N4O2。
类别
抗高血压药
贮藏
密封保存。
杂质
质IC15H13BrO2305.17 4-溴甲基-联苯-2-甲酸甲酯
