是是非非“减肥神药”，登《科学》2023年度十大科学突破
·GLP-1类药物正在以令人兴奋和不安的方式重塑医学、流行文化，甚至全球股市。制药公司掀起一场“肥胖革命”，但结果可能适得其反。
·诺和诺德和礼来在GLP-1领域“双雄争霸”。有数据显示，全球临床在研GLP-1药物多达102款，其中47%（48/102）来自国内药企。
当地时间2023年12月14日，《科学》（Science）杂志公布年度十大科学突破，GLP-1类药物登顶。《科学》杂志称，肥胖是一场私人斗争和公共卫生危机，在美国，约70%的成年人受到超重影响，这个数字在欧洲超过50%。身体质量指数（BMI）超过30kg/m2被定义为肥胖（中国的BMI分级略有不同：BMI在18.5至24之间为正常，在24至28之间为超重，大于28为肥胖），肥胖可能会导致2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝和某些癌症，危及生命。与此同时，对肥胖的社会污名是压倒性的。
然而过去，肥胖症的治疗经常与减肥的社会压力和人们对“超重反映意志力不足”的信念交织在一起，至今未曾出现一款安全、成功的减肥药。
GLP-1类药物改变了这种历史，且正在以令人兴奋和不安的方式重塑医学、流行文化，甚至全球股市。
GLP-1类药物通过模拟人体天然分泌的肠促胰素GLP-1来发挥作用，它可以“智能降糖”，即只有在血糖偏高时，GLP-1才发挥降糖效果，当血糖正常或偏低时，它就不发挥降糖作用，避免了低血糖的发生，同时还有增加饱腹感、延缓胃排空的作用。这类药物最初为糖尿病开发，可诱导体重显著减轻，副作用大多可控。今年公布的临床试验结果显示，它们还可以减少心力衰竭的症状、心脏病发作和中风风险。
《科学》杂志也承认，这类药物的出现带来了不确定性和焦虑。肥胖伴随着医学和社会的复杂性，许多人被他人定义为肥胖，但很健康，没有减肥的愿望或迫切的需求。
GLP-1类药物发展史
GLP-1类药物不是横空出世的。20世纪80年代，美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的青年内分泌学家Joel Habener利用当时刚问世的重组DNA技术编码胰高血糖素等多肽激素的基因，他的研究小组从琵琶鱼（一种外形丑陋的深海鱼类，牙齿尖利、头部有形似小灯笼的“拟饵”）中分离并鉴定出胰高血糖素原前体。此后，其他研究者陆续鉴定出仓鼠、牛和人类等哺乳动物胰高血糖素原序列。与琵琶鱼不同，哺乳动物的胰高血糖素原前体同时含有胰高血糖素和两种胰高血糖素相关肽，研究者将其命名为GLP-1和GLP-2。
随后的研究发现，GLP-1可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖，还显示出减慢胃肠动力、降低食欲和增加饱腹感的作用，预示它在治疗糖尿病和肥胖方面的潜力。然而，尽管静脉注射GLP-1可以使2型糖尿病患者空腹血糖恢复到正常水平，皮下注射GLP-1却几乎无效，它在体内会被迅速降解，半衰期仅为1.5-2分钟。也就是说，天然的GLP-1分子成药的可能性很小。
将GLP-1类物质变成治疗糖尿病药物的苗头出现在1992年，当时，在美国纽约退伍军人事务医院工作的多肽鉴定专家John Eng从吉拉毒蜥的毒液中分离出一种氨基酸序列与GLP-1相似的多肽，将其命名为exendin-4。随后，Eng在糖尿病小鼠身上测试了这种肽，发现它可以降低血糖，效果可持续数小时。
Eng和他的合作者希望将exendin-4开发成药物，但所在研究机构对此兴趣寥寥，他只好自掏腰包申请专利。1996年，在一次会议上，Eng将该成果制成壁报进行展示，引起美国生物技术公司Amylin的注意，后Amylin与礼来制药共同开发了基于GLP-1的药物——艾塞那肽，即人工合成版的exendin-4。
2005年4月，艾塞那肽（英文商品名：Byetta，中文商品名：百泌达）在美国获批上市，成为全球首款在市场上销售的GLP-1类药物。作为辅助疗法，艾塞那肽用于帮助服用口服药无法成功控制血糖水平的2型糖尿病患者降低血糖，每天需注射两次。此外，艾塞那肽还可以减轻使用者的体重，因此在当时的时尚领域和灰色地带作为减肥药供不应求。
全球第二款上市的GLP-1类药物来自丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）。从1994年开始，诺和诺德的科研团队经过3年的艰苦攻关，终于打造出半衰期达12小时的GLP-1分子——利拉鲁肽（liraglutide）。
2010年1月，FDA批准利拉鲁肽在美国上市，商品名为Victoza，用于治疗成人2型糖尿病，一天只需注射一次。2011年，诺和诺德的利拉鲁肽获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，商品名为“诺和力”。2014年12月，FDA（美国食品药品监督管理局）又批准更高剂量的利拉鲁肽用于减重，商品名为Saxenda。这是诺和诺德第一代GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），上市后长期占据GLP-1销售霸主地位。
随后，诺和诺德的科研团队对利拉鲁肽的分子结构进行进一步调整，开发出更长效的司美格鲁肽（Semaglutide），半衰期达165小时，只需每周注射一次。2017年12月，FDA批准司美格鲁肽上市用于治疗2型糖尿病，商品名为Ozempic，又于2021年6月批准更高剂量的司美格鲁肽用于减重，商品名为Wegovy。在国内，司美格鲁肽于2021年4月获批用于治疗2型糖尿病，商品名为“诺和泰”。
2022年10月，特斯拉首席执行官埃隆·马斯克（Elon Musk）在社交媒体上公开“带货”：靠司美格鲁肽和定期禁食，他在一个月内减重9公斤。在一针即瘦的想象和名人效应的带动下，司美格鲁肽迅速成为风靡全球的“减肥神药”，供不应求。
制药巨头纷纷下场
诺和诺德现有三款司美格鲁肽产品在售，除前述Ozempic和Wegovy外，还有口服片Rybelsus。如今备受追捧的是减肥药Wegovy，STEP1研究表明，试验参与者使用Wegovy 68周后，体重平均减轻14.9%。
2022年发表于JAMA Network Open的一项回顾性研究中，妙佑医疗（Mayo Clinic）的研究者确定了408例被开出司美格鲁肽处方的患者（主要用于减重），最终纳入175人，截至3个月时，一半的人体重减轻5%以上，15%的人体重减轻10%以上。在接受6个月随访的102例患者中，几乎所有人的体重都减轻5%以上，一半的人体重减轻10%以上，1/4的人体重减轻15%以上。
诺和诺德财报显示，该公司2023年前三个季度的销售额累计达1663.98亿丹麦克朗（约合人民币1749亿元）。其中，Ozempic销售额达656.53亿丹麦克朗（约合人民币690亿元），同比增长53%，Wegovy销售额达217.29亿丹麦克朗（约合人民币228.39亿元），同比增长481%，Rybelsus销售额达128.40亿丹麦克朗（约合人民币134.96亿元），同比增长77%。这三款司美格鲁肽产品的销售额合计达约1002亿丹麦克朗（约合人民币1053.2亿元），占该公司整体销售额的逾60%。
减肥药热潮下，诺和诺德目前的市值已达到约4612亿美元，而丹麦在2022年全年的国内生产总值（GDP）为3954亿美元。
在GLP-1药物研发领域，美国跨国药企礼来（LLY.US）素来是诺和诺德最大的竞争对手。2023年11月8日，礼来的重磅减肥药物替尔泊肽（商品名：Zepbound）的肥胖或超重适应证获FDA批准上市。
替尔泊肽（Tirzepatide）是一款GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，与司美格鲁肽一样，它可以刺激胰岛素的释放、增加饱腹感、减少食欲。2022年5月，FDA已批准其用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，商品名为Mounjaro。
礼来于2023年10月公布的SURMOUNT-3 III期临床试验结果显示替尔泊肽的减重效果优于司美格鲁肽。在为期12周的强化生活方式干预（包括低热量饮食、运动和医学咨询）后接受替尔泊肽治疗72周，总计84周时间里，肥胖/超重的非糖尿病受试者体重平均减轻了26.6%。
减重适应证获批上市不到9个月，Zepbound便实现4.83亿美元（约合人民币34.29亿元）销售额，2023年前三个季度大卖29.6亿美元（约合人民币210.16亿元），同比增长1354%。
2023年4月，礼来启动替尔泊肽对比司美格鲁肽用于减肥适应证的III期临床试验，9月又启动其口服GLP-1药物Orforglipron与口服司美格鲁肽口服版的头对头III期研究，与诺和诺德展开正面对决。
礼来另有一款GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂Retatrutide在研，2期临床数据已经十分瞩目：使用最高剂量的Retatrutide在11个月的治疗期间，受试者平均体重减轻了24.2%。此外，接受更高剂量Retatrutide治疗的所有受试者至少减轻了5%的体重，目前获批的减重药物通常只对大约90%的患者有效。
目前，礼来的总市值已达5530亿美元，稳占“全球身价最高上市制药公司”的“王座”。
市场对减肥药前景的预测一片广阔。美国最大金融服务机构之一摩根大通和总部位于美国纽约的国际投资银行高盛认为，到2030年，这一市场年销售额可能会增长到1000亿美元左右。制药巨头纷纷下场，试图分一杯羹。
新冠大流行结束后，美国跨国药企辉瑞（PFE.US）业绩受挫，将弥补收入损失的希望寄托在GLP-1类减肥药上。辉瑞布局了3款口服GLP-1类药物，分别为每日口服一次的Lotiglipron、每日口服一次和每日口服两次的Danuglipron。辉瑞首席执行官Albert Bourla曾表示，公司希望通过口服治疗占领GLP-1减肥药领域100亿美元的份额。但这一赛道并不好闯，Lotiglipron和每日口服两次的Danuglipron双双在临床试验中折戟。
2023年6月，基于Lotiglipron在1期临床试验中的药代动力学数据，以及在2期临床试验中转氨酶升高（判断肝细胞受损的敏感项）的测量结果，辉瑞放弃了该药物，导致股价一度跳水超5%。
2023年12月，辉瑞又宣布由于副作用太大，公司计划放弃每日口服两次的Danuglipron。据辉瑞公告，在Danuglipron的2b期临床实验中，600多名肥胖成人接受了不同剂量的Danuglipron治疗，在26周后，患者减重4.8%到9.4%不等，在32周后，患者减重6.9%到11.7%不等。
辉瑞称，虽然最常见的不良反应是轻微的，但观察到的不良反应发生率很高，73%的患者出现恶心，47%的患者出现呕吐，25%的患者出现腹泻。所有剂量组患者的停药率都很高，超过50%，安慰剂组的停药率约为40%。这意味着，试验组有一半的人因为呕吐等不良反应太过强烈退出试验，而安慰剂组有近一半受试者因为没有呕吐等不良反应而失望退出。
辉瑞表示，每日两次的Danuglipron不会进入3期临床实验，但仍然相信每日一次的Danuglipron可以在肥胖治疗中发挥重要作用，其预计在2024年上半年获得每日一次的Danuglipron的药代动力学数据。
除此之外，安进（AMGN.US）、阿斯利康（AZN.US）、赛诺菲（SNY.US）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）、罗氏（RHHBY.US）等均在布局该领域。安进AMG133的1期临床试验显示，其减重效果明显优于司美格鲁肽和替尔泊肽（非头对头）。
中国药企扎堆“卷”入
在国内，GLP-1赛道已经“内卷化”。有数据显示，全球临床在研GLP-1药物多达102款，其中47%（48/102）来自国内药企。据丁香园 Insight 数据库，目前国内已经有超过100家药企正在申报GLP-1相关项目。
2023年7月初，华东医药股份有限公司（华东医药，000963.SZ）发布公告称，其全资子公司杭州中美华东制药有限公司（简称“中美华东”）申报的仿制药利拉鲁肽（商品名：利鲁平）注射液获得NMPA批准上市，用于治疗肥胖或超重，成为国内首款GLP-1类减肥药。
除利鲁平外，华东医药也在自主研发GLP-1类药物。据其官网消息，公司自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002糖尿病适应证已于2023年5月首获中美双IND（临床试验申请）批准，并于2023年6月初完成首例受试者用药，其肥胖适应证的中国IND申请已于2023年9月获批。
华东医药控股子公司道尔生物在研的GLP-1R/GCGR/FGF21R靶点的多重激动剂DR10624于2023年7月在新西兰完成了治疗肥胖的I期多次剂量递增（MAD）临床试验的首例受试者给药。DR10624用于超重或肥胖人群体重管理的中国IND申请已于2023年7月获批，并于2023年10月完成了中国I期单次剂量递增（SAD）的首个队列（共12位受试者）给药。
7月底，上海仁会生物制药股份有限公司申报的贝那鲁肽注射液（商品名：菲塑美）肥胖或超重适应证获NMPA批准上市，用于BMI≥28kg/㎡者，或BMI≥24kg/㎡伴随至少一种体重相关合并症（例如高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等），成为国内首款原研GLP-1减肥药，但需每日注射三次。
实际上，国内GLP-1赛道中最被看好的选手是信达生物（01801.HK）。10月30日，信达生物公布了其与礼来合作推进的周制剂减肥药——GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽（IBI362）在中国肥胖受试者中的最新2期临床数据：治疗48周后，玛仕度肽9 mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达?18.6%，平均变化值达-17.8kg。51.2%的受试者体重较基线下降15%以上，34.9%的受试者体重较基线下降20%以上，这表明其减重效果优于司美格鲁肽。
信达生物披露，玛仕度肽4 mg和6 mg在中国超重或肥胖（GLORY-1）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1和DREAMS-2）受试者中的三项3期注册研究正在进行中；玛仕度肽9 mg在中国肥胖受试者的3期临床研究计划于2023年底启动。信达生物预计2023年末至2024年初提交玛仕度肽6mg用于减重的首个NDA（新药上市申请）。
除此之外，恒瑞医药、石药集团、众生药业、乐普生物等上市药企，甘李药业、东阳光长江药业等糖尿病领域老玩家，以及以GLP-1类药物起家的先为达、银诺医药等创新药企也在你追我赶。（详见澎湃科技报道：《“减肥神药”口服片风头更劲，全球GLP-1赛道竞争白热化》）
双面GLP-1
除了糖尿病和减重，GLP-1类药物正在以难以想象的方式拓宽其覆盖范围。12月7日，美国凯斯西储大学医学院Nathan A. Berger和Xu Rong领衔的研究团队在肿瘤学顶级期刊JAMA Oncology上发表了一项研究，在分析美国超122万名2型糖尿病患者长达15年的随访数据后，他们发现使用GLP-1受体激动剂与2型糖尿病患者患肠癌风险降低有关，而且对肥胖/超重患者的影响更大。与使用老牌降糖药二甲双胍相比，使用GLP-1受体激动剂的患者患肠癌风险降低25%-42%。
多项临床试验结果显示，司美格鲁肽能够显著提升患者的心脏功能，包括改善患有射血分数保留型心力衰竭肥胖成人患者的心力衰竭相关症状，并降低肥胖患者主要心脏不良事件（MACE）的风险。
10月，一项针对Ozempic是否能延缓糖尿病患者肾脏疾病进展的中期试验因效果积极而被提前终止。还有研究显示这类药物在降低肝脏脂肪水平方面具有显著效果。
有肥胖和糖尿病患者称，在使用GLP-1类药物期间对葡萄酒和香烟的渴望减少，受此启发，研究人员正在对GLP-1类药物用于药物成瘾的效果进行试验，其他的临床试验还在测试GLP-1类药物治疗阿尔茨海默病和帕金森病的效果。
“神药”的光辉之下，GLP-1类药物的阴暗面同样值得被关注。这类药物可导致恶心和其他胃肠道问题在内的并发症，9 月，FDA更新了Ozempic的标签，表明其存在肠梗阻的潜在风险，10 月，一个加拿大团队报告称，司美格鲁肽导致肠梗阻和胰腺炎的几率增加。（详见澎湃科技报道：《追问｜“减肥神药”能治慢性肾病？适应证未跳出糖尿病范畴》）
“神药”热度引发滥用风险。当地时间12月21日，FDA警告称，查获了数千个假冒的司美格鲁肽（Ozempic）产品，分析发现样品中的针头是假冒的，无菌性无法确认，可能增加使用假冒产品的患者的感染风险。查获产品中其他已确认的假冒组件包括标签、随附的医疗保健专业人员和患者信息以及纸箱。此前FDA也曾警告，市面上的Ozempic和Wegovy复合药物可能不包含与处方药相同的成分。（详见澎湃科技报道：《“减肥神药”司美格鲁肽继续乱象滋生，多国出现“假药”》）
还有许多问题亟待解释。研究显示，使用司美格鲁肽的肥胖患者，在三个月、六个月和一年后仍在用药的比例分别为63%、56%和40%。还有研究人员报告称，在停止使用GLP-1类药物1年后，2/3的使用者出现体重反弹。该药物长期使用的有效性和安全性如何？应在何时以及何年龄段开始长期用药该药物？这个问题对于年轻的使用者来说尤为迫切，但尚无讨论。此外，昂贵的药价使部分有需求的人无法企及，亦是一个需要关注的问题。
如何将革命性减肥药纳入常规实践？
制药公司掀起了一场“肥胖革命”，他们向人们宣告：肥胖并不是不良生活方式和意志力失败的结果，肥胖是一种慢性生物疾病，可以用一类新的药物来治疗。
然而这种叙事所带来的结果可能适得其反，一些并不需要使用减肥药的人购买这些减肥药，只是为了让自己更加符合社会的主流审美，现在他们可以将自己的行为合理化——因为肥胖是一种疾病。
“肥胖是一种疾病”的笼统信息可能会进一步污名化肥胖者，并损害人们的身体形象。美国波士顿大学健康科学系主任、饮食失调研究者保拉·夸特罗莫尼（Paula Quatromoni）担心：“它（GLP-1类药物）使他们的身体病态化，他们的身体变成了一种疾病，一个问题。”
如今，人们对“减肥神药”的狂热已经导致GLP-1类药物在全球范围内短缺，不少人正在通过非正规渠道搜寻药物，一些真正有需求的人却无法得到它们。
有医生和科学家表示，制药公司不应该是创造肥胖管理对话的人，他们的新药叙事，底色是营销。由于这些药物会对公众健康产生巨大影响，制药公司不应过度营销。
美国加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）内分泌学系儿科名誉教授罗伯特·卢斯蒂格（Robert Lustig）指出，健康问题不一定与肥胖有关。他最担心的是，不需要它的患者会被开处方，这将增加副作用风险和普通人群的健康成本。
他还担心医生不去试图了解每个人体重增加的根本原因，草率地开出处方，“肥胖可能由不同的原因驱动，例如胰岛素分泌过多，压力或糖瘾，虽然这些药物可以治疗体重增加的症状，但并没有解决根本原因。你绕过了这个问题，但问题仍然存在。”
给每个肥胖患者使用GLP-1类药物在经济上是不可行的，一些医生认为需要评估谁最需要它们。美国耶鲁大学（Yale University）心脏病专家哈兰·克鲁姆霍尔茨（Harlan Krumholz）表示，对这些药物的使用不应该仅仅基于BMI，而应该使用家族史和血压等因素来全面了解一个人的健康风险。寻找可以预测人们肥胖风险水平的遗传标记的相关研究也正在进行中。
当地时间2023年12月26日，据生物医药行业媒体STAT报道，2024年开始，英国和丹麦的一个研究小组将开始招募患者进行一项研究，回答GLP-1类药物如何纳入常规实践的紧迫问题。该项目名为“肥胖管理灯塔联盟”（Lighthouse Consortium on Obesity Management，简称LightCOM）。
项目负责人之一、英国牛津大学饮食和人口健康教授苏珊·杰布（Susan Jebb）说：“这些药物显然非常有效，但我们还有其他治疗肥胖症的选择。我们现在需要做的是了解使用哪些治疗方法，针对哪些患者，在他们疾病的哪个阶段使用。”
该研究由多个分支组成，研究人员将招募患有肥胖症的人，参与者将从限制卡路里的饮食开始，并配合增加身体活动，持续几个月。如果参与者在饮食计划中无法减肥，则为其开具GLP-1类药物。研究人员表示，希望参与者从管理饮食和身体活动开始是因为成本更低，且没有药物副作用。
研究人员还将调查一系列问题，包括使用GLP-1类药物的结果与通过改变生活方式来减肥的结果相比如何，与减重手术的结果相比如何等。该团队还将探索不同的减肥疗法交付方式的有效性，例如在英国，肥胖护理是在网络上提供的，而在丹麦，研究人员将探讨肥胖专家、初级医疗保健服务提供者和当地相关市政局如何协同，以最好地为大多数人提供肥胖护理。
2023年6月，英国宣布了一项为期2年的4000万英镑试点计划，探索全科医生是否可以提供Wegovy治疗，即将Wegovy的专业体重管理服务扩展到医院之外。Tirzepatide也在该计划的考虑范围之内。
参考资料：
1. https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023#section_breakthrough
2. https://mp.weixin.qq.com/s/qlCLpk_PEFSJW2tbUD27pQ
3. https://mp.weixin.qq.com/s/azYASM645SY22CFuUalxLQ
4. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.31982
5. https://finance.eastmoney.com/a/202312292948156450.html
6. https://doi:10.1001/jamaoncol.2023.5573
7. https://www.statnews.com/2023/12/26/new-weight-loss-drugs-have-proven-their-effectiveness-now-researchers-want-to-know-how-to-best-use-them/
8. https://www.statnews.com/2023/03/05/weight-loss-drugs-changing-obesity-narrative/
9. https://mp.weixin.qq.com/s/x2YHBjMWfG8un6moeXuAdw
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