女版乔布斯被定罪，“滴血验癌”——液体活检真的靠谱吗
1月4日，曾估值90亿美元的美国体外检测公司Theranos创始人伊丽莎白·霍尔姆斯（Elizabeth Holmes）被陪审团认定4项欺诈罪名成立，其可能面临长达20年的监禁。霍尔姆斯因其过人魅力和与苹果创始人乔布斯类似的套头衫打扮而被成为“女版乔布斯”。
其实，虽然“滴血验癌”神话早已破灭，但液体活检，特别是涉及血浆内游离DNA（cfDNA）的液体活检，正迅速成为标准肿瘤活检的重要微创辅助手段，在某些情况下甚至是一种潜在的替代方法。液体活检正成为分子检测、获得关于肿瘤异质性的新认识以及癌症检测和监测的有用工具。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）曾发表综述《游离DNA分析在癌症治疗中的应用》，总结cfDNA分析在癌症诊治中的应用。
液体活检
虽然液体活检通常指的是外周血内的cfDNA分析，但该术语还包括从血液或其他体液中分离来自肿瘤的物质（例如DNA、RNA，甚至完整细胞）并进行分析（图1）。例如，完整的循环肿瘤细胞以低频率进入血流（在转移癌患者中通常每毫升血液有＜10个循环肿瘤细胞）。肿瘤细胞还向血流内释放被称为外泌体（exosome）的亚细胞颗粒，或者说细胞外膜包裹的囊泡，外泌体含有肿瘤特异性蛋白质和核酸。游离核酸（包括游离RNA[其稳定性低于DNA]和cfDNA [本综述的焦点]）也被释放到循环血液中。血液不是可用于液体活检的唯一体液。尿液、粪便、脑脊液、唾液、胸水和腹水都是潜在来源，可从中获得肿瘤来源的物质（包括cfDNA）。
临床应用
cfDNA分析属于微创，为活检困难或不安全的肿瘤提供了一种分子谱分析方法，并提供了一种能够随时间推移连续监测肿瘤DNA的实用方法，而没有标准肿瘤活检的风险和潜在并发症（图3）。此外，与单个肿瘤病变的针吸活检相比，cfDNA分析可以更好地检测患者肿瘤中多个不同克隆群所具有的分子异质性。最后，cfDNA分析为无临床明显疾病的患者提供了肿瘤检测或监测的可能性。
早期癌症检测
液体活检的优势是通过对其他方面健康、无症状的人进行简单的血液检测，就可能检出早期癌症。目前尚无成熟的技术可实现这一目标，但这种方法需要具有较高的灵敏度（以检出由癌前病变或早期癌释放的痕量cfDNA或其他物质），并且还需要具有较高的特异度（以减少接受筛查的大规模未患病人群中的假阳性结果）。
其他难题使这项工作复杂化。首先，由于许多类型的癌具有KRAS、BRAF或TP53等基因的共同突变，因此在获得阳性的液体活检结果之后，可能难以将癌定位于特定器官。此外，良性病变可能具有与癌相同的突变，并且良性病变的cfDNA也可能脱落，进入血液循环。实际上，良性痣可能具有见于晚期癌症的相同BRAF突变。在cfDNA中可检出的突变也可以源自骨髓中异常且通常是良性的克隆群，通过称为CHIP（不确定潜能的克隆性造血）的过程产生。CHIP的发生频率随着年龄的增长呈指数增长，70岁以上人群中的发生率超过10%。所以CHIP是cfDNA中可检出的多种突变的常见来源，对这种方法构成了重大挑战。因此，正在探索单纯cfDNA突变检测以外的其他方法——包括肿瘤相关病毒序列（例如在与EB病毒[EBV]感染和人乳头瘤病毒感染相关的肿瘤中）和DNA甲基化变化——用于早期检测。
最近的研究表明，液体活检可用于早期检出癌症。Cohen等开发了一种筛查方法，将cfDNA中的突变检测与循环蛋白标志物结合，称为CancerSEEK。在1,005例患8种常见类型肿瘤的非转移性、临床可检出肿瘤的患者中，检测结果为阳性的患者比例中位数为70%，灵敏度范围为69%～98%。总体特异度超过99%，812例健康对照中只有7例的检测结果呈阳性。此外，使用有监督的机器学习，在83%的病例中，研究者利用检出的突变和蛋白谱将癌症定位到其原发部位。
虽然这些结果令人鼓舞，但在无症状患者组成的这一更具代表性的筛查人群中进行评估至关重要。虽然需要进一步改进液体活检筛查方法并在前瞻性临床试验中进行验证，但作为早期检测工具的cfDNA分析为癌症医学提供了潜在的变革性进展。
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