免疫检查点抑制剂组合使用可缩小猴子中的HIV病毒库大小
在一项新的研究中，研究人员得出结论，利用两种癌症免疫治疗药物组合使用刺激免疫细胞，可缩小感染了猿猴免疫病毒（SIV）并接受抗病毒药物治疗的非人灵长类动物中的病毒库大小。这种病毒库包括经过接受强效抗病毒药物治疗后仍携带SIV病毒的免疫细胞。相关研究结果近期发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“CTLA-4 and PD-1 dual blockade induces SIV reactivation without control of rebound after antiretroviral therapy interruption”。
关于受HIV感染的T细胞的扫描电镜图，图片来自NIAID。
这些发现对于寻找治愈HIV的方法有着重要的意义，这是因为病毒库缩小在此之前并未被实现。不过，一旦停用抗病毒药物，这种免疫治疗药物组合并不会阻止或延缓病毒反弹，这说明治愈HIV是多么困难。感染了SIV的猴子被认为动物感染HIV病毒的最佳模型。
论文通讯作者、美国埃默里大学医学院病理学与实验室医学系副教授、耶基斯国家灵长动物研究中心研究员Mirko Paiardini博士说，“这是一个乐观的情况。我们的结论是，免疫检查点抑制剂，即便是采用一种非常有效的免疫检查点抑制剂组合策略，也很难在抗逆转录病毒治疗期间作为独立疗法来实现病毒缓解。”
他补充说，如果与其他免疫刺激剂结合使用，那么这种方法可能具有更大的潜力。或者，当免疫系统参与对抗病毒时，它可以被部署在不同的地方以创造一个靶标丰富的环境。他说，其他的科学家们已经开始测试这些策略。
尽管有可用的抗病毒药物可以将HIV抑制到血液中无法检测到的程度，但是这种病毒将自身嵌入到免疫细胞的DNA中，从而使得人们难以将它根除。迄今为止只有两个人达到了医生认为的持久治愈的目的，并且他们都接受了用于治疗白血病或淋巴瘤的骨髓移植，因此并不能广泛适用。
Paiardini和他的同事们认为慢性病毒感染和癌症会产生类似的“衰竭（exhaustion）”状态：存在可以对抗病毒或癌症的免疫细胞（T细胞），但它们无法做出反应。在长期的HIV或SIV感染中，携带这种病毒的T细胞会显示出受体而使得它们成为免疫检查点抑制剂---旨在抵抗衰竭状态的癌症免疫治疗药物---的靶标。在HIV感染的情况下，这些类型的药物已在接受癌症治疗的HIV感染者中进行了有限程度的测试。
在这篇论文中，这些研究人员使用了免疫检查点抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）的猴子版本，它们分别阻断抑制性受体CTLA-4和PD-1（也是两种常见的免疫检查点）。他们观察到相比于仅接受纳武单抗的猴子，同时接受伊匹单抗和纳武单抗的猴子的T细胞具有更强的活化作用。对血液中的病毒DNA测序表明，与使用其中的一种免疫检查点抑制剂相比，两种免疫检查点抑制剂组合使用可重新激活更多的病毒。
Paiardini说，“我们观察到组合使用CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂可以有效地重新激活处于潜伏状态的HIV并使之对免疫系统可见。”
在以前的研究中，仅通过单一免疫检查点抑制剂或其他免疫刺激剂可以观察到HIV病毒库的有限缩小。在这项新的研究中，仅接受免疫检查点抑制剂组合治疗的猴子表现出这种病毒库大小的持续显著下降。这是通过“DNAscope”---一种可视化组织中受感染细胞的成像技术---和通过测量携带完整病毒DNA的CD4 T细胞（HIV和SIV的主要靶标）的频率进行测量的。尽管有这种效果，但一旦停用抗病毒药物，在接受免疫检查点抑制剂组合治疗的猴子中HIV病毒仍会恢复到先前的水平。
论文第一作者Justin Harper说，“我们认为，这是由于与癌症中的情形相比，长期抗逆转录病毒治疗使得病毒抗原少得多。这使得免疫系统很难识别并杀死这些受感染细胞。”
值得注意的是，在癌症治疗方面，CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的等效组合已在人体中进行了测试。虽然这两种类型的药物组合使用可能更有效，但是患者有时会经历不良副作用：严重的炎症，肾脏损害或肝脏损害。
在这篇论文中，这些研究人员报道，接受CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂组合治疗的猴子并不经历类似的不良反应。还需开展进一步的研究来确定这种免疫检查点抑制剂的组合使用在没有癌症的HIV感染者中是否具有可接受的毒副作用。（
