周期性发热：Still病 or Muckle-Wells综合征？
案例简介
患者为25岁的男性，自2岁起反复出现持续发热，每年发生1-2次。儿科检查发现肝脾肿大。患者存在关节和肌肉疼痛，但没有炎症迹象。曾出现过几次腹痛和2次一过性皮疹。无结缔组织疾病的家族史。患者经过儿科、风湿病学、血液病学和内科多学科讨论，初步诊断为全身性Still病，并用NSAID和对乙酰氨基酚治疗。
实验室检查显示白细胞持续增多和急性期反应物C反应蛋白和红细胞沉降率升高。但是，血清铁蛋白、类风湿因子、抗核抗体（ANA）、补体系统和免疫球蛋白的水平始终为阴性或在正常范围内。
当患者23岁时，检查发现肾病范围内蛋白尿，沉积物无变化。鉴于怀疑蛋白尿与服用非甾体抗炎药或其潜在的炎症过程有关，给予肾活检，结果显示继发性淀粉样变（图1）。当时，根据以上对临床发现和分析结果的描述，在肾淀粉样变性病发展后，医生认为这可能是遗传性全身性自发性疾病而不是Still病，故予以基因筛查研究，结果显示NLRP3基因突变阳性，因此最终诊断为Muckle -Wells综合征。
图1刚果红（40×）染色显示肾小球淀粉样沉积阳性（箭头）。
明确诊断后，开始给予阿那白滞素每天100mg，但患者仍有蛋白尿。考虑到不良的反应，IL-6水平升高，停止阿那白滞素治疗，改用tocilizumab(一种IL-6抑制剂)治疗。随访6年，患者无症状，炎症控制良好，肾功能正常，无蛋白尿。
拓展学习
Muckle -Wells综合征（MWS）是一种罕见的遗传性周期性发热综合征，归因于NOD样受体3（NLRP3）基因的突变导致。
MWS的特征是在没有特定诱因的情况下出现慢性或间歇性发热、头痛、荨麻疹、关节炎或关节痛。MWS症状为慢性或间断发作，冷或热均可诱发。感音性耳聋可能与耳蜗或软脑膜的炎症有关，可到儿童期才出现。多达25％的患者出现淀粉样变性病的肾病。在MWS发作期间，C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA）的水平以及中性粒细胞的绝对计数可能会增加。
鉴别诊断包括其他周期性炎症性疾病如肿瘤坏死因子（TNF）受体相关性周期性综合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D伴周期性发热综合征（HIDS）、Still病、青少年特发性关节炎、家族性地中海热（FMF）和白塞病。发热、皮疹、关节痛和持续炎症标记在Still病中是常见的。其他自身免疫性疾病也可诱发为低互补性血管炎或系统性狼疮。
本例患者除了腹部疼痛和皮疹发作外，还出现反复发热和关节痛。类风湿因子和ANA均为阴性。根据Yamaguchi的标准，患者同时存在肝脾肿大，可以诊断Still病。直到20年后肾淀粉样变性病发展，才重新考虑了诊断。遗传学研究证实了Muckle-Wells综合征的诊断。
治疗药物包括非甾体抗炎药（NSAID）、秋水仙碱和皮质类固醇以及抗IL-1治疗（主要是阿那白滞素、卡那单抗等）。
参考文献：
[1] Solís Marquínez MN, García Fernández E, Morís de la Tassa J. Periodic fever: From Still's disease to Muckle-Wells syndrome. Fiebres periódicas: de la enfermedad de Still al síndrome de Muckle-Wells. Reumatol Clin. 2019;15(5):e39-e40. doi:10.1016/j.reuma.2017.04.008
[2]Tran TA. Muckle-Wells syndrome: clinical perspectives. Open Access Rheumatol. 2017;9:123-129. Published 2017 Jul 11. doi:10.2147/OARRR.S114447
