动物模型或被“抛弃”，类器官如何成为临床研究新宠儿？
近84年来，美国《联邦食品、药品和化妆品法》要求任何用于人类的药物在进行人体临床试验之前，都必须在动物身上进行测试。如今这个规则已被改写，美国总统乔·拜登签署法案，新药不需要在动物身上进行试验即可获得FDA批准。
每年使用数以万计的动物进行此类测试，但是动物模型并不能完全模拟人类生物系统的复杂性动物模型研究到临床评估的成功转化能力不足10%！然而药品法案的颠覆会渐渐推动动物模型的“退隐”，那么临床药物安全如何保证？是否有更适合的模型作为药效验证的强力支撑？接下来让我们一起了解新代替方式的发展——类器官。
随着生命科学的发展，类器官在研究领域声名鹊起，自2009年肠道类器官成功“问世”以来，类器官培养技术取得了长足的进步，在之后的时间里，各种类器官相继出现——结肠、小肠、视网膜、肝脏甚至大脑，不止技术上的突破，类器官关注度也随着其发展而水涨船高。类器官技术被The Scientist评为2013年度十大科研突破之一。2017年，类器官技术被Nature Methods杂志评选为“年度方法”；Science杂志将类器官技术评选为2018年度重大突破；2019年6月7日，Science推出类器官特刊，类器官被作为封面图片，2021年类器官被列入中国“十四五”重点研发计划专项，逐步发展为生物医学领域最具突破性的前沿技术之一。那么类器官到底高级在哪，又是为什么如此吸引大家的目光？我们一起来聊一聊……
1、类器官概况
类器官，顾名思义即类似于组织器官，其实它本身是一种基于3D体外细胞培养系统，建立的与体内的来源组织或器官高度相似的一种模型。早在2014年Madeline A Lancaster等人发表在《science》的文章中对类器官的起源及功能进行了详细的说明。
尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但其能在结构和功能上模拟真实器官，能够最大程度地模拟体内组织结构和功能，并能够长期稳定传代培养，因此也被称为“微型器官”。
类器官培养
类器官制备的典型方法首先要分离出胚胎或多能干细胞，然后将它们培养在一个支持介质(如基质胶Matrigel)上，使其能够三维生长。类器官中包含多种已分化的细胞类型，这些细胞类型在体内相应的器官中也有存在。比如，小肠上皮的所有细胞类型在Sato等报道的小肠类器官模型中均有体现。
2、类器官应用发展方向
目前及未来类器官的应用方向主要有四点，分别是疾病建模、抗癌药物筛选、药物毒理检测和基因和细胞疗法。
疾病建模
与2D培养物相比，类器官可能提供对发育、稳态和发病机制的更基本见解，并可能为疾病的诊断和治疗提供新的转化方法。
抗癌药物筛选
类器官已经成功地从结肠、前列腺、乳腺和胰腺的原发性肿瘤中构建出来。这些“肿瘤类器官”已成为临床前模型，有可能预测个体患者对治疗的反应。
药物毒理检测
器官毒性是药物开发失败和批准后撤回的主要原因3D类器官可能提供更准确的毒性预测手段，肾脏类器官已被证明可以重现顺铂和庆大霉素的肾毒性作用。
基因和细胞疗法
在结肠、肝脏、胰腺、视网膜和甲状腺中观察到移植的类器官（或来自类器官的细胞）的功能整合。基因组编辑还被用于纠正CFTR中的突变，并恢复来自囊性纤维化患者的结肠类器官中CFTR蛋白的功能
3、市场发展
关于类器官已经有大量的研究，但是在临床市场中的应用仍属于早期发展阶段。
类器官研究注册项目
截至2024年1月，我国在线注册的类器官研究51项，其中2022年数量达到11项。绝大部分是肿瘤相关类器官的研究，还有少量肠道类器官以及关于脑/肺/肾/子宫内膜和胚胎等类器官的临床试验。尽管相关临床研究并没有达到“井喷”式的增长，但是在2020年后，类器官在临床试验中的地位不断升高。
我国类器官近七年注册项目统计
根据新思界产业研究中心发布的《2021-2025年全球类器官行业深度市场调研及重点区域研究报告》显示，2020年，全球类器官市场规模在5亿美元左右，随着医疗技术进步，类器官市场规模将进一步扩张，预计2021-2026年，全球类器官市场规模将保持以18.2%的年均复合增长率增长，至2027年时市场总额或会达到33亿美元，其中药物发现和精准医疗将是未来五年增速最快的细分市场。
2027年E类器官市场
3.1 政策加速产业落地
随着类器官潜力逐渐被发掘，政策也及时作出了调整，支持类器官在医药研发中发挥关键作用。
FDA
2019年，积极推动包括类器官在内的体外工程化微系统应用于药物临床前研究。
2021年，鼓励类器官作为儿童肿瘤模型。FDA肿瘤卓越中心发文，鼓励利用患者来源的异种移植模型、类器官模型开展研究。
2022年，FDA现代化法案2.0通过，Alternative Methods Working Group建立，以讨论全新的体外、体内研究方法。
CDE
2021年底CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）首次将类器官列入CGT产品的药理学、有效性和安全性评估当中。
其中《基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则（试行）》指出，针对基因修饰细胞治疗产品“当缺少相关动物模型时，可采用基于细胞和组织的模型”。
《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》指出，“由于种属和免疫状态的差异，基因治疗产品在人体内的表达、分布和作用与在模型动物中可能有较大不同，可选用替代产品（如治疗基因使用来自模型动物的同源基因，或使用基因修饰的模型动物细胞、组织和类器官等）进行 POC研究。”
国内相关标准不断完善，如《人胃肠道上皮与肿瘤类器官标准操作指南团体标准》、《人员肺癌类器官培养技术规范》、《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识（2022年版）》、《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识（2022年版）》等，这一系列行业共识将加速类器官技术在新药研发领域作为标准化评价模型，提供国家药审部门认可数据的进程。
时间 | 类器官相关文件 |
2022年7月 | 《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》(2022年版) |
2022年7月 | 《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识》(2022年版) |
2022年9月 | T/CSCB 0005- -2022《人肠道类器官》团体标准 |
2022年9月 | T/CSCB 0006- -2022《人肠癌类器官》团体标准 |
2023年2月 | T/CMBA 020- -2023 《人正常乳腺及乳腺癌类器官制备、冻存、复苏和鉴定操作指南》 |
3.2 资本加持，产业积极布局
类器官相关企业近年来发生多笔并购、融资事件，Emulate和 Xilis的融资不断推动着行业走向融资新高峰。Emulate至今融资总额已超2.2亿美元。
目前类器官技术行业头部公司集中于北美与欧洲，代表企业包括 BD、3Dnamics Inc、PeproTech, Inc、Organoid Therapeutics等。2015年后，国际制药巨头入局，强生、默克、阿斯利康、辉瑞、施贵宝、赛诺菲等全球顶尖药企纷纷携资入场或联手开发。2021年，赛诺菲与Hesperos合作，开发了全球首个经FDA批准的完全基于类器官模型研究获得临床前数据的新药进入临床试验。这一里程碑事件，意味着类器官实验首次取代了传统动物实验，并且正式被美国官方认可。
公司 | 区域 | 成立时间 | 简介 |
Nortis | 美国 | 2007 | 美国私人控股公司,2016年介入器官芯片市场。产品一一芯片模型, 落地的芯片主要为肾、脑、肝、免疫系统,血管癌症疾病的建模服务, 毒性筛选和毒理学建模。 |
CN Bio | 英国 | 2008 | 英国领先的细胞培养公司,2016年从原本从事的生物芯片(为化工企业、消费品行业分析新型化合物)和3D细胞培养业务进入到了细分的器官芯片赛道。支持肿瘤学、传染病、新陈代谢和炎症方向的体外研究。 |
TissUse | 欧盟 | 2010 | 产品设备(自动化设备可以同时运行24个芯片),芯片平台服务——药物筛选服务、精准医疗。 |
Mimetas | 欧盟 | 2013 | 荷兰Mimetas公司是欧洲最具代表性的器官芯片研发制造商,荷兰、 美国马里兰州和日本东京设有办事处,公司已经与多个全球top20的药企合作,在器官芯片销售数量方面处于行业领先地位。 |
Tara Biosystems | 美国 | 2014 | 美国心脏病药物研发商,专注于转化性心脏组织模型,使研究人员得以在体外评估药物安全性和功效终点。 |
Emulate | 美国 | 2014 | 位于美国波士顿的私人控股公司，公司有哈佛大学独家授权。已将150个仪器(仿真芯片平台的一部 分)安装到多家大型生物医药公司、国际领先的研究中心和美国政府实验室。 |
Hesperos | 美国 | 2015 | 诞生于佛罗里达大学孵化器,产品——四种芯片系统,肾芯片、免疫系统模型、血脑屏障模型、胃肠道模型,服务—— 药物筛选服务,精准医疗。 |
在国际市场影响以及国内政策推动下，国内公司也开始布局，国内类器官公司的成立时间集中在 2015 年至 2021 年，整个行业处于早期的起步阶段，百济神州、恒瑞等国内大型药企也加入行列，推动产业发展。
公司名称 | 成立时间 | 公司所在地 | 融资轮次 | 最近一轮 融资时间 | 融资规模 |
科途医学 | 2016 | 北京 | B轮 | 2022 | 数千万元 |
大橡科技 | 2018 | 北京 | Pre-B轮 | 2022 | 近亿元 |
创芯国际 | 2016 | 广州 | Pre-B轮 | 2022 | 1亿元 |
丹望医疗 | 2019 | 上海 | A轮 | 2021 | 1.2亿元 |
伯桢生物 | 2021 | 苏州 | A轮 | 2023 | 近亿元 |
艾名医学 | 2020 | 杭州 | Pre-A轮 | 2022 | 数千万元 |
朴衡科技 | 2021 | 苏州 | 天使轮 | 2022 | 近千万元 |
弘瑞医疗 | 2021 | 浙江台州 | 天使轮 | 2022 | 千万元 |
精科生物 | 2015 | 广州 | 天使轮 | 2018 | 未批露 |
普罗布诺 | 2020 | 重庆 | 天使轮 | 2020 | 未批露 |
万何圆 | 2020 | 上海 | 天使轮 | 2022 | 未批露 |
明澳生物 | 2021 | 深圳 | 天使轮 | 2021 | 未批露 |
准星医学 | 2021 | 杭州 | 天使轮 | 2022 | 未批露 |
总结
类器官产业整体处于早期发展阶段，但是市场及政策激励下，会不断改革创新，实现临床应用。尽管目前仍然具有较大的局限性，比如很难模拟组织器官间的相互作用，许多类型类器官的培养还不成熟等，但这并不影响其以后的超然价值。未来，如何在技术上进一步突破，开发出更加具有应用价值的模型，是各方企业的必争之地，这也是占领技术高地的重要指引。
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