顽固性心力衰竭治疗进展
心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病发展的最后阶段，尽管心力衰竭治疗取得了飞速进展，但每年仍有20％心衰患者经标准的规范化药物治疗2周以上，心衰症状和体征仍不能改善或症状恶化，反复发作，经常住院，称为顽固性心力衰竭。顽固性心力衰竭属于D期，NYHA心功能Ⅳ级。顽固性心衰患者如没有接受心脏移植或左室辅助泵治疗，年死亡率超过40％以上，给家庭和社会带来沉重的经济负担，慢性顽固性心衰已成为世界范围内最严重的公共卫生问题。
慢性心衰药物治疗ACEI/ARB、β阻滞剂和抗醛固酮制剂等阻断神经体液药物加上利尿剂和正性肌力药洋地黄等组合能进一步降低心衰病死率和并发症。但对顽固性心衰治疗策略有别于一般心力衰竭，处理时应特别注意。
1 心力衰竭治疗现状
1.1 β受体阻滞剂在顽固性心衰中的应用
NYHA Ⅳ级心衰患者，待病情稳定后，在严密监护由专科医师指导下应用β受体阻滞剂。
多数顽固性心衰对β受体阻滞剂治疗反应良好，可明显改善临床预后。有些顽固性心衰对β受体阻滞剂耐受性较差，在临床实践中应注意。对于重度心力衰竭、血流动力学欠稳定患者，建议将β受体阻滞剂应用于ACEI之后
，应在体重达干重后，从极小剂量开始，密切观察，缓慢增加剂量。AHA2011美国研究表明在终末期心力衰竭患者中快速增加β受体阻断剂用量是安全的，并且能更好的逆转心室重塑和降低死亡率。
在临床上我们曾根据患者情况较快增加剂量是安全的，很少出现心衰加重，而且可以改善心衰预后。
1.2 ACEI在心力衰竭治疗中的应用
ACEI是治疗心衰的基石，所有慢性收缩性心衰患者，除非有禁忌证或不能耐受必须使用ACEI，包括B、C、D各个阶段和NYHA Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ心功能各级患者 （LVEF＜40％），且需要终生使用。 （Ⅰ类，A级） 不能耐受ACEI可用ARB类。
1.3 顽固性心衰时洋地黄的应用
洋地黄类药物治疗顽固性心衰不能降低死亡率，但可减轻症状，减少住院率，延缓病程进展。因此洋地黄类药物仍然是治疗顽固性心衰不可缺少的药物
。建议将口服地高辛改为静脉快速制剂如毛花苷丙。
以右心衰为主的顽固性心衰病人，洋地黄对改善临床帮助不大，以左心衰为主的顽固性收缩性心衰患者对洋地黄反应较好，舒张性心衰效果差。
1.4 顽固性心衰时非洋地黄类正性肌力药物应用
顽固性心衰患者病情恶化住院时，可短期静脉使用多巴胺、多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制剂米力农等正性肌力药。这类药物对心衰的治疗争议较大，焦点是增加死亡率。米力农加β受体阻滞剂治疗心衰有协同作用，β受体阻滞剂可以预防米力农引起的QTc间期延长，降低死亡率。
2 顽固性心力衰竭难治性水肿的治疗
难治性水肿是顽固性心衰治疗中最难的临床问题之一，大多数以顽固性右心衰为主，对大剂量或联合用利尿剂反应均较差，水钠潴留，加重心衰症状和肾功能不全，最终导致病人死亡。因此纠正难治性水肿可改善患者生活质量。
2.1 利尿剂的联合应用
顽固性心衰伴难治性水肿的治疗非常困难，长期应用袢利尿剂呋塞米会造成“利尿剂抵抗”。其机制与长期应用呋塞米导致远曲小管细胞肥大，以适应钠盐吸收的增加；另外与合用其他药物如非甾体抗炎药物，包括阿司匹林都能降低利尿效力；血管扩张剂的剂量增加也是利尿抵抗的常见原因。宜采取治疗措施包括：
（1）增加袢利尿剂剂量，呋塞米持续输注（呋塞米40～60mg静脉推注后，5～10mg/h静脉泵入维持）呋塞米最大日剂量为1g。
（2）联合应用小剂量多巴胺或多巴酚丁胺、氨茶碱，可增加肾脏血流，低蛋白血症时给予输注白蛋白均可提高利尿的效果。
（3）联合应用不同利尿剂常常有效，袢利尿剂加用噻嗪类利尿剂可有效增强利尿效果，噻嗪类利尿剂作用于远曲小管，能增加钠盐的排出，长期应用会防止远曲小管细胞肥大增生，两种利尿剂合用的作用是协同的。两类利尿剂合用应当密切监测血清离子及尿素氮变化，尿量增多后要防止出现低钾血症、低钠血症、低血镁、低血钙、低血容量和肾功能恶化。NYHA
Ⅳ级患者可同时使用小剂量螺内酯（每日 20mg）。
托拉塞米利钠利尿活性是呋塞米8倍，利钾作用弱，具有拮抗醛固酮作用， 能有效减少慢性心衰患者左心室重构，对心肌有保护作用。 从而改善心衰症状。
2.2 重视低钠血症
心衰合并低钠血症是心力衰竭进展标志之一，增加住院率与死亡率，应予以高度重视。低钠血症首先应区别是真性低钠血症还是稀释性低钠血症，因为两者的治疗方案是截然不同。
1）稀释性低钠血症治疗
心衰患者应用大剂量利尿剂，只限盐没有限水，造成水潴留，血液稀释使血钠水平相对降低，缺钠的相关症状不明显，称为假性低钠血症或稀释性低钠血症。
轻度低血钠者，血钠在120~135 mmol/L，限制液体摄入量，通常少于1500ml。中度低血钠而非严格限盐，必要时适量补钠。
小剂量利尿剂泵入是个比较好的方法，可以先给一个负荷量，然后以每小时 10~20mg速度泵入呋噻米效果很不错。
稀释性低钠血症患者对利尿剂反应很差，血浆渗透压低，选用渗透性利尿剂甘露醇并联合应用强心剂和袢利尿剂，可达到高渗利尿作用。用甘露醇100~200ml，缓慢
2~3小时静滴，滴注一半时给予静脉毛花苷丙，10~20分钟后静脉给予大剂量速尿（100·~200mg），治疗2~3天，病人尿量就会显著增加。
2）真性低钠血症治疗
顽固性右心衰为主患者，长期胃肠道和肝脏淤血，消化道功能降低，食欲差，长期限制钠盐摄入和大剂量利尿剂使用，造成病人血钠水平真正减低。患者高度水肿，伴有恶心和嗜睡，如误诊为稀释性低钠血症性水肿，处理不当会出现昏迷，甚至死亡。
真性低钠血症利尿剂的效果很差，可联合大剂量袢利尿剂和输小剂量高渗盐水治疗。血钠<120
mmol/L，用1.4~3.0％氯化钠溶液静滴，小心纠正低血钠，如补钠过快，可能加重心衰，还可引起桥脑中央髓质溶解症。如果尿量增多，应静脉给予
10％氯化钾20~40ml/d ，预防低钾血症。除补钠外，静脉用襻利尿剂防止心衰及体液潴留。入液量为1000ml，每天测定体重、
24小时尿量、电解质和尿实验室指标 。
2.3 超滤法
难治性水肿对药物治疗无反应者可行超滤（证据级别：B）。
超滤是均衡地将细胞内和细胞外液多余水分和小分子溶质通过半透膜过滤出来，是控制钠水潴留比较安全有效方法，可使肾脏对利尿剂敏感性得以恢复，对电解质、脏器灌注影响小，显著改善患者临床状况。肾功能明显恶化或严重水肿难以消除患者，为改善心衰症状或急救时可试用。对心衰合并肾衰患者，可直接血液透析，或床头血液透析，既可清除肌酐，又可排出多余水分。
3 关注顽固性心力衰竭合并贫血
研究发现，心衰发生贫血随着NYHA心功能分级的增加而增加。NYHA
Ⅳ级患者贫血发生率可高达79％。贫血是造成心衰死亡的一个独立危险因素。贫血的严重程度与心衰的预后密切相关，纠正贫血，可改善患者临床症状，减少住院次数，提高生活质量，减少死亡率。因此在顽固性心衰治疗中关注和纠正贫血是一项重要措施，贫血可能成为心衰治疗的新靶点。
近10多年来认为心衰贫血的主要原因是由于促红细胞生成素（Epo）缺乏或骨髓对 Epo敏感性降低，另外与铁、叶酸及维生素B12缺乏和血液稀释有关。
治疗贫血口服补铁及叶酸、VB12等效果不佳 。
重组人红细胞生成素（rHuEpo）作为一种新细胞保护剂，能有效纠正心衰患者的贫血，改善心脏功能，抑制细胞凋亡，收到良好效果。建议rHuEpo
4000~10000 u 每1~2周一次，也可给病人输红血球200ml，同时补充铁剂，最好用葡萄糖酸亚铁或蔗糖亚铁静注为好。
但要注意rHuEpo升高血压；激活血小板增加血栓形成的危险；内皮细胞活化增加内皮素释放等不利作用。
rHuEpo治疗心衰贫血的风险/疗效比有待大规模前瞻性研究来证实，正在进行中的 RED-H F研究能提供更多的权威性答案。
4 利钠肽治疗心衰进展
奈西立肽Nesiritide是重组人B型脑钠钛（rhBNP），是治疗失代偿性心力衰竭有效新药。rhBNP用于心力衰竭治疗有较好效益/风险比，能迅速缓解心力衰竭患者症状和体征，与硝普钠和硝酸甘油相比具有一定优势。主要的不良反应为低血压，呈剂量依赖性。在临床上用于急性、慢性充血性心力衰竭、急性冠脉综合征、肺动脉高压、心胸外科手术围手术期等。
5 顽固性心力衰竭中药治疗
在顽固性心衰治疗中，如果介入和外科手术都无法实施的话，只能考虑长期 ACEI/ARB、B-blocker、螺内脂、洋地黄、中药如芪历强心胶囊、芪参益气滴丸等治疗以缓解心衰症状，延长寿命。
6 顽固性心力衰竭非药物治疗进展 非药物治疗方法：心脏移植、ICD、机械辅助装置（如体外反搏、左室辅助泵）、双室同步化起搏器（CRT）、干细胞移植、血运重建等，其中以心脏移植最成熟和疗效最肯定。NYHA Ⅲ～Ⅳ级患者：CRT治疗获益大，最为有效的治疗选择是CRT-D。
7 其他：
7.1 他汀类药物：可减少动脉粥样硬化性心脏病进展 。对非缺血性心脏病患者尚未指南作为心衰的常规药物。
7.2 曲美他嗪：对慢性收缩性心力衰竭，可改善衰竭心肌的能量代谢。
7.3 新型正性肌力药物：钙离子增敏剂左西孟旦，有增加心功能和扩血管作用，不增加心肌耗氧量、无致心律失常作用。欧美指南均将左西孟旦列为治疗急性心衰 IIa类推荐，证据等级为B。
7.4 甲状腺激素：在顽固性心衰常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗，有利于纠正难治性心衰。心衰伴低T3综合征患者给小剂量甲状腺素治疗正处于临床研究阶段，期望为心力衰竭治疗带来新的生机。
7.5 雄激素：研究表明心衰患者睾酮水平明显降低。雄激素补充治疗能改善心血管功能，缓解心衰时分解代谢与合成代谢的失衡，抑制导致心衰进程的神经激素改变和细胞因子激活，从而改善心衰症状。雄激素补充治疗有可能成为心衰的一种有效辅助疗法 。
7.6 神经调节蛋白-1：
神经调节蛋白-1[（NRG-1）]是由内皮细胞释放具有心脏活性的生长因子，对稳定心脏结构，保持功能完整具有重要作用。重组人神经调节蛋白-1（rhNRG-1）不仅能够维持细胞生长营养缺乏时正常的心肌结构，还可以改善CHF心脏的射血功能。评估
rhNRG-1安全性和有效性有待今后的临床研究结果证实。
8.展望
未来对心衰的治疗逐步向细胞、基因和分子水平发展。非药物治疗有望成为药物治疗的有效伴随手段。心力衰竭的预防、院外管理和教育将成为主旋律。
