慢性心力衰竭药物治疗进展
慢性或充血性心力衰竭是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是在充分的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官需要的一种病理状态，其基本病因是心肌收缩力减弱。在此类药物发展的早期，洋地黄类强心苷是首选药物。它们加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。但传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，降低死亡率和改善预后。目前，治疗心衰的主要是以神经内分泌拮抗剂为主的几类药物的联合应用，本文对慢性心力衰竭药物治疗进展作一简述。
一、利尿剂
利尿剂是惟一能充分控制心衰患者液体潴留的药物，它通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收，遏制心衰时的钠潴留，减少静脉回流和降低前负荷，从而减轻肺淤血，提高运动耐量。所有心衰患者有或原来有过液体潴留者，均应给予利尿剂。应用利尿剂后即使心衰症状得到控制，临床状态稳定，亦不能将利尿剂作为单一治疗。此类药物应与血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂联合应用。因其缓解症状最迅速，数小时或数天内即可发挥作用，所以利尿剂必需最早应用。临床常用的利尿剂有呋塞米、氢氯噻嗪和阿米洛利等。
呋塞米等袢利尿药存在明显的剂量—效应关系。随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。本类药物主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对NaCl的主动重吸收，结果管腔液Na+、Cl-浓度升高，而髓质间液Na+、Cl-浓度降低，使渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多。由于Na+重吸收减少，远端小管Na+浓度升高，促进Na+—K+和Na+—H+交换增加，K+和H+排出增多。呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量升高，从而具有扩张血管作用。
氢氯噻嗪主要抑制远端小管前段和近端小管对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+—K+交换，K+分泌增多。其作用机制尚未完全明了。本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。
阿米洛利为保钾利尿药，作用于肾远曲小管，阻断Na+—K+交换机制，促使Na+、Cl-排泄而减少K+和H+分泌，作用不依赖于醛固酮，其本身促尿钠排泄和抗高血压活性较弱，但与噻嗪类或髓袢类利尿剂合用有协同作用。因其能促进尿酸排泄，故一般用于痛风患者的利尿治疗。
二、血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂是被证实能降低心衰患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，一直被公认是治疗心衰的首选药物。它对心衰、冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病等具有多种有益的机制。其对心衰的治疗作用主要通过两个机制实现：1，抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统。它能竞争性地阻断血管紧张素I转化为血管紧张素II，从而降低循环和组织的血管紧张素II水平，还能阻断血管紧张素1-7的降解，使其水平增加，进一步起到扩张血管及抗增生作用。2，作用于激肽酶II，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，通过缓激肽—前列腺素—NO通路而发挥有益作用。血管紧张素转换酶抑制剂促进缓激肽的作用与抑制血管紧张素II产生的作用同样重要。在临床上长期应用血管紧张素转换酶抑制剂时，尽管循环中血管紧张素II水平不能持续降低，但血管紧张素转换酶抑制剂仍能发挥长期效益。应用血管紧张素转换酶抑制剂的主要目的是减少死亡和住院，症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，它仍可减少疾病进展的危险性。治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。血管紧张素转换酶抑制剂一般与β受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。其应用的基本原则是从很小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量。目前，临床上已有多种血管紧张素转换酶抑制剂在使用，大多数为普利类药物，如依那普利、贝那普利等。
依那普利口服后在体内水解成依那普利拉，后者强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素II含量，造成全身血管舒张。
贝那普利在肝内水解为苯那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。
此外，还扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长。
三、血管紧张素II受体拮抗剂
血管紧张素II受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪90年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。血管紧张素II是一种强力收缩血管物质，由血管紧张素I在血管紧张素转换酶作用下形成。它具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。血管紧张素II主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。血管紧张素II受体拮抗剂选择性作用于AT1受体亚型，阻断血管紧张素II和AT1的结合，可直接引起血管舒张、血管升压素分泌减少、醛固酮合成及分泌减少等等，综合作用使血压下降，从而起到降压保护靶器官的作用。并且它还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。临床用药多为沙坦类药物，常用的如氯沙坦和缬沙坦。
四、β受体阻滞剂
β受体阻滞剂用于心衰治疗具有独特的生物学机制，开辟了心衰治疗的新时代。它可抑制心脏和血管重构，拮抗儿茶酚胺对心肌的毒性作用，消除儿茶酚胺对外周血管的损害，上调心肌β受体，减慢心律，减少心肌耗氧量，抗心律失常，降低心源性猝死的危险。此外，部分β受体阻滞剂还具有抗氧化作用，清除氧自由基。长期应用β受体阻滞剂，可降低心力衰竭患者总体死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭恶化引起的死亡。通常从小剂量开始，逐渐加量以达到最大耐受剂量。但在有包括肺底啰音在内的多种体征的急性心力衰竭患者中使用β受体阻滞剂应慎重。临床常用的β受体阻滞剂有美托洛尔、阿替洛尔及艾可洛尔等。
五、醛固酮受体拮抗剂
醛固酮可以促进心肌、血管纤维化和器官重构；引起水钠潴留；激活交感神经系统。这些都会促进心衰的发展和加重心肌重构，心衰时醛固酮分泌增加3~5倍，同时醛固酮灭活减少（肝功减退）造成体内蓄积，且与心衰严重程度成正比。短期使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂可降低循环中醛固酮水平，但长期应用时，醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，因此需要应用醛固酮受体拮抗剂。此类代表药物有螺内酯、依普利酮等。
螺内酯与醛固酮有类似的化学结构，两者在远曲小管和集合管的皮质段部位起竞争作用，是在细胞质膜的矿皮质激素受体的水平上发生直接的拍抗作用，从而干扰醛固酮对上述部位钠重吸收的促进作用，促进Na+和Cl-的排出而产生利尿，因Na+—K+交换机制受抑，钾的排出减少，故为留钾利尿药。
依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂，与雄激素和黄体酮受体相互作用极小，半衰期较长，每日口服1次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善II型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。
近年来，人们对心力衰竭发病机制和病理生理有了更新的认识，治疗目的不再局限于改善症状，更重要的是改善远期预后，强调对生存率的影响。目前，在各类药物发展的同时，新的技术与治疗方法也在快速发展中。
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