NK细胞免疫疗法—肿瘤治疗新方向（一）
俗话说得好，没有所谓的“一针见效，药到病除”，人类疾病都是长期积累的，随着年龄的增长，人体免疫系统抵抗癌症病毒的能力显著衰退，NK细胞增殖能力也下降。然而，由于NK细胞作为人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，用于治疗癌症的种类也愈发多样化，本文小编简单讲一讲基于NK细胞的肿瘤免疫疗法，一起来涨涨“芝士”。
NK细胞简介
NK细胞又称自然杀伤细胞(natural killer cell)，是机体内重要的免疫细胞，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，也不需要抗原致敏。除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能[1]。
NK细胞作用机制
NK细胞的“动态平衡”主要受细胞表面多种受体蛋白的调控，分为2类：NK细胞活化受体(KAR)和抑制受体(KIR)。NK细胞的活化状态，执行细胞的脱粒、细胞因子释放和细胞杀伤功能是抑制信号和活化信号综合的结果[2]。
图1 NK细胞的活化受体和抑制受体[3]
NKG2D（也称为 CD314 和 KLRK1）、天然细胞毒性受体 (NCRs)、DNAM1（也称为 CD226）和 CD16 是参与抗癌免疫应答的最具特征的活化 NK 细胞受体。
正常情况下，KAR与自身细胞上多糖类抗原结合产生活化信号，同时KIR与MHC I类分子结合会激活NK的抑制性受体，产生抑制信号，阻止NK对自身健康细胞的杀伤（图2a）[4]。
当细胞表面MHC-I类分子发生改变或减少缺失，影响与KIR结合，不能产生抑制性信号，可引起NK细胞对肿瘤的杀伤（图2b）。
肿瘤细胞亦可通过过表达表面抗原与KAR结合，此时活化信号超过抑制信号，继而激活NK细胞（图2c）；异常细胞或肿瘤细胞通过表达激活NK细胞受体的配体，激活NK细胞的效应功能。
成熟的NK细胞与靶细胞作用形成免疫突触，通过胞吐作用释放穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme）直接杀伤靶细胞；活化NK细胞可表达死亡诱导配体-Fas配体（FASLG，又称 TNFSF6）和肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）分子，诱导细胞凋亡；也可以通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，如细胞因子IFNγ、TNFα、IL1、IL10、GM-CSF，和趋化因子CCL3、CCL4等，可将其他免疫细胞募集到炎症部位，诱导其活化和增殖产生固有和适应性免疫应答。
NK细胞还表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcγRIII（CD16），可与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导NK细胞识别并杀伤被抗体包被的肿瘤细胞，亦称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）（图2d）。
图2. NK细胞功能示意图[2]
这些效应功能是NK细胞用于杀伤肿瘤细胞的关键作用方式，为癌症提供潜在的治疗手段。
基于NK细胞的免疫疗法
在肿瘤免疫治疗中，主要通过以下策略来促使NK细胞发挥最大的作用：
1、免疫检查点抑制剂，解除NK细胞的抑制信号
免疫检查点抑制剂在各种小鼠癌症模型中具有一定作用，实验发现即使小鼠体内没有抗癌T细胞，但免疫检查点抑制剂仍使其肿瘤缩小，说明其他免疫细胞在检查点抑制剂的作用下产生了响应。然而，当小鼠的NK细胞耗尽后，免疫检查点抑制剂的抗癌作用就大幅度降低。此外还发现，NK细胞具有与T细胞相同的免疫检查点受体分子，说明NK细胞能够直接响应免疫检查点抑制剂的作用，为肿瘤患者的免疫治疗提供了一个全新的选择[5]。
图3. NK细胞与免疫检查点抑制剂作用机制[5]
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