Huntington病的诊断要点及临床表现
诊断要点
1．临床诊断：主要根据：多在中年起病，三大临床特征即舞蹈样动作、精神异常、痴呆，阳性家族史，病情进行性发展。PET和MRI、fMRI检查结果可助诊。
2．基因诊断：现今在西方国家常用PCR方法检测ITl5基因中的CAG重复序列数，作为对HD进行确定诊断的主要根据。全美医学遗传学学会与全美人类遗传学协会Huntington舞蹈病基因检测组根据对欧美人群的大样本检测所得的分析结果，提出以下诊断标准：CAG重复数≤26时为正常等位基因，不引起疾病；在27～35时为可引起突变的等位基因，不会引起疾病，但在减数分裂时易发生扩展突变，使后代发病；在36～39时为不完全外显的HD等位基因，携带者可能发病也可能不发病；≥40时为完全外显的HD等位基因，携带个体必然发病。至今报道<34拷贝数者均无HD表现，另有报道少数家系成员拷贝数虽为36~39，但年龄已达67～95岁仍无临床症状。同样有报道2%～9%确诊HD患者并无（CAG）n重复数的增多，除部分可能是因为标本有问题或误诊外，可能还有表型类似HD而基因位点不同的家系存在。
赵育海等应用PCR扩增和聚丙烯酰胺凝胶电泳技术检测辽宁地区Huntington舞蹈病两家系IT15基因，发现所有患者都各携带一个CAG重复序列发生扩展的IT15基因，其重复数为?49～62，正常对照的重复数为17～35，患者与正常对照两组的重复数不重叠。结论是受检辽宁地区的HD也是由IT15基因CAG重复序列的异常扩展所致。有研究者对来自我国南方地区4个HD家系的患者13例及其表型正常的家庭成员64例共77例，健康对照组20例，采用PCR结合变性聚丙烯酰胺凝胶电泳的方法检测HD基因突变，结果发现13名患者均为杂合子，CAG重复数为45.46±3.04，正常者为19.64±2.37，二者间具有显著性差异（内部资料待发表），此研究也说明了我国南方地区某些家族性HD的患病与IT15基因的CAG重复序列异常扩展有关。同时也表明本方法检测IT15基因突变是准确可行的，适用于HD患者的确诊、症状前诊断及产前诊断。张宝荣等报道来自浙江的一个舞蹈病大家系，无明显痴呆和精神异常，3例的影像学也无明显改变，对这个家系的18名成员进行IT15检测，同时检测有舞蹈样动作的其他三种疾病—齿状核－红核－苍白球－丘脑底核萎缩（dentatorubral and pallidoluysian atrophy，DRPLA）、Huntington样病2 （Huntington′s disease-like 2，HDL2）、脊髓共济失调17型（spinocerebellar ataxias 17，SCA17）的致病基因（分别为DRPLA、JPH3、TBP基因），结果检测到9例分别有一（CAG）n重复拷贝数大于40次的IT15基因，从而在分子水平上证实这个家系所患的是临床不典型的Huntington病。然而，由于近来发现HD突变的不稳定性、对HD缺乏有效的治疗、中年起病、不同病因所致的相似表现等均使HD的基因诊断复杂化。
必须指出，由于该病外显率高，携带该病基因者几乎100%出现症状，而尚无有效的治疗方法，因此在进行基因诊断时，首先要注意伦理问题，一旦一个家庭确诊了一名HD，就意味着其他成员有HD的风险，尤其是对一些家族成员疑为症状前患者更须慎重。应加强实验室的管理，尽可能避免假阳性的出现。如基因检测怀疑阳性者最好在另一个实验室再检测。对于基因诊断阳性者，应给予必要的遗传咨询并进行长期随访观察。[1]
临床表现
通常起病于成年期（30～50岁），少数为青少年期起病（5%～10%），早至2岁，晚至80岁均可发病，不过10岁前和70岁后发病都少见。男女性别无明显差别。主要表现为舞蹈样动作、精神异常和痴呆。前者多为首发症状，始于颜面部及上肢，偶发一下，以后逐渐扩展至全身。舞蹈样动作多较快速，幅度大，无目的，不自主地张口、噘嘴、伸舌、扮鬼脸、耸肩、头前屈后仰、手足舞动等，情绪激动时加重，睡眠时消失。常合并有书写、言语等困难。多数患者在不自主运动发生后数年潜隐出现精神异常，少数患者精神症状先于舞蹈样动作出现。疾病早期记忆力损害可不明显，但注意力、判断力和完成动作的能力已有明显损害。抑郁最常见，还有情感淡漠、退缩、易激惹、欣快、幻觉、妄想等，逐渐发展成痴呆。讲话呐吃很普遍，可有吞咽困难等。少数伴有癫癎、肌阵挛、共济失调、肌强直及头痛等。眼球运动障碍如慢眼球活动常见于疾病后期。病程为2～40年，平均约17年。少年型患者20岁以前发病，多为父系遗传，且父系遗传者起病年龄有逐代提前现象，其临床表现与成人的典型症状差异较大，主要是主动运动减少、肌强直、共济失调、癫癎发作（约50%患者出现）和认知功能减退，舞蹈动作则相对少见。
（CAG）n重复序列与临床的关系：① （CAG）n重复越多，发病年龄越早，病情进展越快，但 30岁后起病者此种关系不明显。在HD家族中，常见下代比上代发病年龄更早、病情发展更快更重的现象（称之为anticipation），这几乎是多种三联体重复突变疾病（如遗传性共济失调）的共同表现。②从父源传递来的患者比从母源传递来的患者有更多的（CAG）n重复数，这解释了临床上父源遗传的患者起病较早、症状较重的现象。③同一患者体内病变程度严重的组织如基底节、大脑皮质的（CAG）n的重复数多，病变较轻的部位重复数较少。[1]
诊断要点
1．临床诊断：主要根据：多在中年起病，三大临床特征即舞蹈样动作、精神异常、痴呆，阳性家族史，病情进行性发展。PET和MRI、fMRI检查结果可助诊。
2．基因诊断：现今在西方国家常用PCR方法检测ITl5基因中的CAG重复序列数，作为对HD进行确定诊断的主要根据。全美医学遗传学学会与全美人类遗传学协会Huntington舞蹈病基因检测组根据对欧美人群的大样本检测所得的分析结果，提出以下诊断标准：CAG重复数≤26时为正常等位基因，不引起疾病；在27～35时为可引起突变的等位基因，不会引起疾病，但在减数分裂时易发生扩展突变，使后代发病；在36～39时为不完全外显的HD等位基因，携带者可能发病也可能不发病；≥40时为完全外显的HD等位基因，携带个体必然发病。至今报道<34拷贝数者均无HD表现，另有报道少数家系成员拷贝数虽为36~39，但年龄已达67～95岁仍无临床症状。同样有报道2%～9%确诊HD患者并无（CAG）n重复数的增多，除部分可能是因为标本有问题或误诊外，可能还有表型类似HD而基因位点不同的家系存在。
赵育海等应用PCR扩增和聚丙烯酰胺凝胶电泳技术检测辽宁地区Huntington舞蹈病两家系IT15基因，发现所有患者都各携带一个CAG重复序列发生扩展的IT15基因，其重复数为?49～62，正常对照的重复数为17～35，患者与正常对照两组的重复数不重叠。结论是受检辽宁地区的HD也是由IT15基因CAG重复序列的异常扩展所致。有研究者对来自我国南方地区4个HD家系的患者13例及其表型正常的家庭成员64例共77例，健康对照组20例，采用PCR结合变性聚丙烯酰胺凝胶电泳的方法检测HD基因突变，结果发现13名患者均为杂合子，CAG重复数为45.46±3.04，正常者为19.64±2.37，二者间具有显著性差异（内部资料待发表），此研究也说明了我国南方地区某些家族性HD的患病与IT15基因的CAG重复序列异常扩展有关。同时也表明本方法检测IT15基因突变是准确可行的，适用于HD患者的确诊、症状前诊断及产前诊断。张宝荣等报道来自浙江的一个舞蹈病大家系，无明显痴呆和精神异常，3例的影像学也无明显改变，对这个家系的18名成员进行IT15检测，同时检测有舞蹈样动作的其他三种疾病—齿状核－红核－苍白球－丘脑底核萎缩（dentatorubral and pallidoluysian atrophy，DRPLA）、Huntington样病2 （Huntington′s disease-like 2，HDL2）、脊髓共济失调17型（spinocerebellar ataxias 17，SCA17）的致病基因（分别为DRPLA、JPH3、TBP基因），结果检测到9例分别有一（CAG）n重复拷贝数大于40次的IT15基因，从而在分子水平上证实这个家系所患的是临床不典型的Huntington病。然而，由于近来发现HD突变的不稳定性、对HD缺乏有效的治疗、中年起病、不同病因所致的相似表现等均使HD的基因诊断复杂化。
必须指出，由于该病外显率高，携带该病基因者几乎100%出现症状，而尚无有效的治疗方法，因此在进行基因诊断时，首先要注意伦理问题，一旦一个家庭确诊了一名HD，就意味着其他成员有HD的风险，尤其是对一些家族成员疑为症状前患者更须慎重。应加强实验室的管理，尽可能避免假阳性的出现。如基因检测怀疑阳性者最好在另一个实验室再检测。对于基因诊断阳性者，应给予必要的遗传咨询并进行长期随访观察。[1]
临床表现
通常起病于成年期（30～50岁），少数为青少年期起病（5%～10%），早至2岁，晚至80岁均可发病，不过10岁前和70岁后发病都少见。男女性别无明显差别。主要表现为舞蹈样动作、精神异常和痴呆。前者多为首发症状，始于颜面部及上肢，偶发一下，以后逐渐扩展至全身。舞蹈样动作多较快速，幅度大，无目的，不自主地张口、噘嘴、伸舌、扮鬼脸、耸肩、头前屈后仰、手足舞动等，情绪激动时加重，睡眠时消失。常合并有书写、言语等困难。多数患者在不自主运动发生后数年潜隐出现精神异常，少数患者精神症状先于舞蹈样动作出现。疾病早期记忆力损害可不明显，但注意力、判断力和完成动作的能力已有明显损害。抑郁最常见，还有情感淡漠、退缩、易激惹、欣快、幻觉、妄想等，逐渐发展成痴呆。讲话呐吃很普遍，可有吞咽困难等。少数伴有癫癎、肌阵挛、共济失调、肌强直及头痛等。眼球运动障碍如慢眼球活动常见于疾病后期。病程为2～40年，平均约17年。少年型患者20岁以前发病，多为父系遗传，且父系遗传者起病年龄有逐代提前现象，其临床表现与成人的典型症状差异较大，主要是主动运动减少、肌强直、共济失调、癫癎发作（约50%患者出现）和认知功能减退，舞蹈动作则相对少见。
（CAG）n重复序列与临床的关系：① （CAG）n重复越多，发病年龄越早，病情进展越快，但 30岁后起病者此种关系不明显。在HD家族中，常见下代比上代发病年龄更早、病情发展更快更重的现象（称之为anticipation），这几乎是多种三联体重复突变疾病（如遗传性共济失调）的共同表现。②从父源传递来的患者比从母源传递来的患者有更多的（CAG）n重复数，这解释了临床上父源遗传的患者起病较早、症状较重的现象。③同一患者体内病变程度严重的组织如基底节、大脑皮质的（CAG）n的重复数多，病变较轻的部位重复数较少。[1]
