自身给药模型在物质成瘾中的应用（二）
2.3 给药时间
长时程给药 ( long - access , LgA) 与短时程给药(short - access , ShA)其自身给药的模式会有很大的差别。有很多研究显示了这种差异并探讨了其神经机制。例如Vanderschuren先训练大鼠接受可卡因限量自身给药(limited cocaine self - administration) ,然后给予足底电击伴条件信号 ,发现大鼠的觅药行为被显著地抑制;相同的大鼠随后接受了可卡因加量给药(extended cocaine taking)训练 ,此时厌恶性条件刺激的信号便不能抑制大鼠的觅药行为 ,实验者同时还证明了大鼠的脱抑制既非丧失恐惧感 ,也非对药物的激励效应敏感化 ,从而认为这种现象反映了成瘾者即使面临不良后果仍要用药的强迫性用药行为[8 ]。而Mantsch等发现长时程组药物的摄入量明显高于短时程组 ,并且长时程组更易于复发 ,LgA组的神经内分泌系统的激素水平和基因表达与 ShA组有显著性差异 ,相关脑区的分子改变亦不相同[9 ]。认为这可能是成瘾的机制之一。
3 自身给药模型的代表性
要证明自身给药确实反映了人类的成瘾行为,首先必须证明动物的给药行为确实是药物的奖赏效应导致的 ,而药物可能对实验动物的自主活动和探索活动产生影响 ,很多精神活性物质可以提升动物的自主活动 ,从而有可能引发偶然的压杆或鼻触行为。解决的办法是设置自身对照或同轭(yoked)对照。自身对照采用两个给药触发装置 (鼻触或杠杆) :有效装置与无效装置。药物可能对两个给药装置的触发行为都有影响 ,计算多个动物两个装置的触发均值可以看出强化效应对给药行为的影响。Yoked对照采用配对设计 ,一个动物的压杆行为同时触发两个动物的给药 ,同时记录两个动物的压杆行为 ,比较组间的差异 ,则可得出强化效应及非特异性作用的多少。例如小鼠可形成东莨菪碱自身给药 ,但是 Yoked组的触发行为也轻度增高 ,说明东莨菪碱的自身给药至少部分是因为药物直接作用导致的活动增高引起的[10 ]。
4 自身给药的影响因素
4.1 实验对象
不同物种在自身给药的获得及维持上有着不同的特点。同一物种不同品系即使在相同给药模式下 ,血药浓度相当 ,也存在反应模式的差别[11 , 12 ]。猴是群居动物 ,有着与人类社会相似的社会等级。Morgan等发现 ,低等级的猴更易形成可卡因自身给药 ,并具有与高等级猴不同的生物学改变[13 ]。
4.2 药物因素
不同的给药方法不但可以影响自身给药的形成速度 ,还可以影响药物的强化属性。例如Morgan等报道使用无节制自身给药(binge self - administration) 加剥夺训练 ,可以使大鼠对可卡因的强化效应敏感化 ,而采用普通的 FR给药程序则无此效应[14 ]。由于人类普遍存在多种精神活性物质混合使用的情况 ,成瘾模型对此现象也进行了模拟研究。很多研究发现预先暴露于一种成瘾物质可以影响其它成瘾物质的使用[15 ],一般是促进作用。
4.3 环境与应激对成瘾物质的易感性是当前研究热点之一。相关的基因研究提示基因差别并不能完全解释易感性的不同 ,环境和应激也发挥着十分重要的作用。有关环境与应激对成瘾行为影响的研究数量众多 ,并且十分深入。如 Kosten 等的一项研究发现 ,出生后即接受隔离应激的鼠成年后更易于可卡因成瘾[16 ]。环境从很多方面影响自身给药的用药行为。尼古丁的欣快、强化、精神效应较其它成瘾药物小很多 ,但其滥用潜力却与那些药物相当或超过它们 ,戒烟的难度丝毫不低于其它成瘾物质。可能的解释是环境信号构成条件性强化因子 ,并具有强大的动机属性 ,从而维持滥用[17 ]。Falk于1961年发现,当每分钟给予限食的大鼠一粒食物时,短时间内大鼠饮用大量的液体。他将这种现象命名为程序诱导的烦渴 ( schedule - inducedpolydipsia ,SIP)[18]。这一现象很快用于成瘾的研究。在训练SIP同时加入药物即为程序诱导的自身口服给药(schedule - induced oral drug self - administration)。在SIP行为的启发下,Singer 等建立了程序诱导的静脉自身给药模型,并开展了系列的研究。程序性供应食物使得通常条件下无法建立静脉自身给药行为的药物形成稳定的自身给药行为[19]。
5 利用自身给药模型所作的代表性研究
5.1 验证药物的依赖性
由于自身给药模型是建立在强化的基础上,所以被用来评定药物的依赖性。例如gamma -hydroxybutyric acid (r-羟丁酸)成功地应用于减轻酒和阿片类的戒断症状 ,那么其本身有无精神依赖性Fattore 等利用自身给药模型和条件性位置偏爱(CPP)模型 ,证明了r-羟丁酸能在鼠身上形成自身给药和CPP ,从而为其临床应用提出了警告[20]。应用自身给药模型分别验证了盐酸羟考酮(oxycodone hydrochloride) 和二氢埃托啡的精神依赖性 ,为临床应用提供了参考。
5.2 对成瘾涉及脑区的研究利用颅内自身给药可以评定与药物强化特性相关的脑区。例如McKinzie 等的研究显示可卡因的强化效应与伏核的壳(shell)区关系密切 ,而与核(core)区的关系不明显[23 , 24 ]。陆林等利用静脉自身给药研究了可卡因戒断三个月不同时期大鼠腹侧被盖区和伏核的分子适应性变化[25 ]。综合许多动物自身给药和人类功能影像的研究 ,目前认为条件刺激和信号对复吸的发生起关键的作用 ,而其神经机制则集中指向杏仁核、前扣带回、眶额皮质等脑区[26 ]。
5.3 易感素质研究
大量的临床观察及研究显示成瘾者具有人格素因。自身给药对此进行了模拟研究。研究表明大鼠在新奇环境的探索活动与酒精的自身给药的形成速度存在正相关[27 ]。发现新奇环境反应高者更易形成自身给药,给药更规律,药量更大[28 ]。
5.4 寻找成瘾的治疗和预防方法
自身给药模型可以用于戒毒新药或待开发化学物的有效性及不良反应的研究。例如利用自身给药模型观察多巴胺再摄取抑制剂2β-propanoyl-3β-(4-tolyl)-tropane(PTT)[29],可卡因同型物HD - 23[30]对可卡因自身给药的影响。单次注射药物可引燃(prime)复吸行为 ,而某些物质可提高引燃阈值,从而有可能成为预防复吸的药物[31]。
5.5 对复吸相关机制的研究
由于戒断症状的持续期及强度明显与复吸的发生不平行,部分成瘾物质躯体戒断症状很轻 ,以致有些学者否定负性强化对于复吸的作用。但最近人们对于戒断症状有了新的认识:戒断症状可以条件化。例如脱毒过后的病人回到用药的环境即会体验强烈的条件性戒断症状。对戒断症状的认识转向了所有成瘾药物都很常见的、本质上更具有激发性的负性情感状态。负性情感状态不仅通过负性强化,还通过改变正性强化刺激的调节点 ,增加药物的正性效应和条件性正性药物效果,从而具有动机属性[32]。自身给药是一种建立在随机行为基础上,通过强化得到的操作式行为反应。行为药理学认为:随机行为形成的操作式条件反射,其产生和维持都依赖于行为的结果,即某些“美好的”或可避免“坏的”结果,该结果可使随机行为的重复概率增加,引发该结果的因素称为强化因子。因此,理论上可以建立反映负性强化机制的自身给药模型,但由于认识上的差异以及技术方面的原因,目前自身给药模型主要建立在正性强化机制的基础上。
Goldberg等用绿灯亮表示注射纳洛酮 ,猴子压杆使绿灯熄灭并停止注射纳洛酮60s,一开始动物会在灯亮和药物注射后压杆,经过灯光与注射多次匹配训练 ,吗啡依赖猴子可学会在绿灯亮之后、药物注射之前即压杆[33]。这一动物模型反映了条件性戒断的负性强化属性。
综上:自身给药模型较好地模拟了成瘾的行为
