结直肠癌化疗抵抗新机制（一）
氟尿嘧啶（Fluorouracil，Fu）是最常用的尿嘧啶抗代谢药，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。然而因药物抗性，极大限制了其治疗结直肠癌的疗效。2019年3月发表于国际期刊《Nature
Communications》的一篇文章介绍了，结直肠癌对FU药物敏感性的关键，主要完成单位为陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）肿瘤科，主要作者包括李建军教授和梁后杰教授等人。
根据美国结直肠癌流行病统计，近20年美国的发病率和死亡率持续下降，而据中国国家癌症中心公布的数据，我国结直肠癌发病率和死亡率却在不断攀升。20世纪90年代初以来，单独或联合使用一种类似尿嘧啶的药物氟尿嘧啶（Fu）一直是治疗结直肠癌患者的主要化疗方案。虽然临床上被广泛使用，但其耐药性严重限制了疗效。因此，迫切需要新的抵抗耐药性的策略，而了解癌细胞对Fu产生耐药性的机制是预防或克服耐药性的重要步骤。
巨自噬（macroautophagy）是一种细胞分解代谢过程，自噬有潜力为附近所有代谢途径供能，为细胞提供巨大的代谢可塑性。在化疗、放疗和靶向药物的挑战下，自噬能提高细胞生存率和治疗抗性。代谢重编程和代谢酶的异常活跃被认为是恶性肿瘤的特征之一。陆军军医大学重庆西南医院肿瘤科致力于肿瘤化疗抵抗研究，他们此前发现，脂代谢相关基因ABHD5在结直肠癌中起着重要的肿瘤抑制作用。
人类结直肠癌患者的ABHD5表达显著降低，2016年他们在《Autophagy》发文证明ABHD5通过调节自噬在维持染色体稳定性和保护基因组完整性方面发挥着关键作用。这些发现促使研究人员探索ABHD5在调控结直肠癌化疗反应中的潜在作用。
本文报告，尽管ABHD5在结直肠癌的发展中起着肿瘤抑制作用，但它通过促进RNASET2介导的自噬尿嘧啶生产，意外地虚弱了结直肠癌细胞对FU的敏感性。该研究提示了ABHD5状态对基于FU辅助化疗预后的重要见解。
文中他们采用Cyagen Biosciences Inc（赛业生物）提供的人结直肠癌细胞系（SW480等）首先测试了敲除ABHD5后注射入小鼠腹腔与对照组异种移植的区别。令人惊奇的是，来自ABHD5敲除的SW480细胞的异种移植物对FU的敏感性显著增加，表现出了明显的细胞凋亡（图1）。
非常有趣，源于DNA错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌细胞HCT116控制ABHD5变量后，其对FU的敏感性影响相对较小。当把研究对象换为肿瘤特异性患者源性异种移植（PDX）模型后，MMR表达正常（pMMR）但ABHD5表达水平低（pMMR/ABHD5low）的PDX小鼠明显受益于FU治疗，相比之下，pMMR/ABHD5high小鼠表现出对FU的抗性，没有从药物治疗中获益。
ABHD5high结直肠癌无法从基于FU的化疗中受益
据报道，dMMR缺陷的结直肠癌预后有所改善，但是对基于FU的化疗反应较差。约80%的pMMR患者常规接受基于FU的辅助化疗，即使在相似的疾病阶段，患者对化疗的反应也不一致，这带来了一定的治疗不确定性。
ABHD5是否可以作为预测pMMR结直肠癌患者能否从基于FU的辅助化疗中获益的证据呢？
研究人员将NCBI-GEO数据库中361名pMMR结直肠癌患者分为ABHD5表达高（ABHD5high）和表达低（ABHD5low）亚组，并评估了ABHD5高低与预后以及基于FU辅助化疗的关系。总的来说，ABHD5high亚组的预后优于ABHD5low亚组，引人注意的是，与只接受手术治疗的患者相比，接受FU辅助化疗的患者中，ABHD5low亚组从辅助化疗中受益匪浅，无病生存期明显更长，而ABHD5high亚组就相对没有这么幸运了，但是仍然比只接受手术单一治疗的无病生存期长（图2）。
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