移植这种人造胰岛可减轻糖尿病且避免排斥反应
导读：胰岛移植是指将同种异体的胰岛移植到胰岛素缺乏型糖尿病患者体内来恢复其胰岛素、胰高血糖素和其他胰岛分泌的激素水平。然而手术所需的免疫抑制却使这种细胞替代疗法无法在广泛的患者群体中应用。
4月12日，美国研究团队在《Science Translational Medicine》上发表了名为“Human hypoimmune primary pancreatic islets avoid rejection and autoimmunity and alleviate diabetes in allogeneic humanized mice”的文章，研究人员通过细胞编辑技术重新凝聚成了一种假胰岛，移植这种无需免疫抑制的人造胰岛可减轻糖尿病并避免产生排斥反应，帮助患者在不使用免疫抑制剂的情况下控制血糖。目前已成功用于1型糖尿病和因血糖过低造成意识受损(IAH)的患者。
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5794
研究背景
01
同种异体的胰岛移植已成功用于某些难以控制的1型糖尿病和因血糖过低造成意识受损(IAH)的患者。然而该手术所需的免疫抑制使该细胞替代疗法无法泛采用。
研究团队将原本的人体胰岛细胞编辑为低免疫的HLAⅰ类、ⅱ类阴性和cd47过表达型，并将其重新聚集成人体的HIP假胰岛。研究表明，在免疫正常、患糖尿病的人源化小鼠（即小鼠中的某个基因被人类基因、基因组序列或调节元件取代）中植入同种异体的人体HIP假胰岛可以改善糖尿病。
在自体、患糖尿病且自身免疫的人源化小鼠中，进一步显示出HIP假胰岛细胞可避免自身免疫系统的攻击。
未编辑或经过部分编辑的胰岛细胞不会损害HIP胰岛细胞的存活和内分泌功能。在模型中，研究团队使用靶向cd47抗体快速消除了HIP 胰岛细胞，因此在未来的临床环境中，如果HIP细胞产生毒性，还提供了一种安全策略消除威胁。
移植无需免疫抑制的HIP胰岛可能使这种细胞替代疗法得到广泛使用，并帮助更多有严重低血糖史的糖尿病患者免受胰岛素困扰。
研究方法
02
胰岛素用于治疗1型糖尿病(T1DM)已有100年的历史，这种曾经致命的疾病也逐渐转变为一种慢性的、医学上可控制的疾病。然而，糖尿病的发病率、死亡率以及患者生活质量仍然是一个问题，特别是对于25%的低血糖意识受损(IAH)患者而言，他们的发病风险更高。此外，约有一半患长期1型糖尿病的病人需要治疗严重的低血糖事件，严重低血糖事件的风险随着1型糖尿病的病程延长而增加。
异基因胰岛移植能够补充消失的β细胞群，对有严重低血糖事件史的IAH患者的临床试验表明，移植人工胰岛可以控制血糖，恢复低血糖意识，并保护患者免受严重低血糖事件。
器官捐赠者身上分离出来的原始人类胰岛细胞对缺氧和压力很敏感，在开始细胞编辑之前，胰岛细胞经历了分离、培养并运输到设施中。研究人员采用的策略是在工程或细胞分选的每个步骤中将胰岛分离成单个细胞，然后让细胞重新聚集成假胰岛(p-islets)。
通过利用CRISPR（一种基因编辑工具）引导rna (gRNAs)和Cas9从人体原始胰岛中移除，使B2M和CIITA基因失活。然后通过一系列的细胞筛选、基因转导生成了HIP胰岛。一并生成的野生型假胰岛也经历了相同的分离和重新聚集步骤，不需要工程和排序。HIP表型稳定，不受干扰素和肿瘤坏死因子影响。生成的野生型胰岛和HIP胰岛大小、细胞类型组成和体外胰岛素分泌相似，表明编身不影响类器官的形态或内分泌功能(图1,A和B)。HIP和WT 胰岛显示出预期的免疫表型(图A和C)。在小鼠后肢肌肉共注射300个WT或HIP 胰岛簇，并于当天或7或28天后恢复(图D)。WT胰岛只能在当天恢复，但在稍后的时间点被完全排斥和溶解(图E和F)。相比之下，HIP胰岛的总细胞计数和细胞组成不随时间变化(图G和H)。
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5794
研究意义
03
使用胰岛移植治疗糖尿病的一个主要障碍是需要免疫抑制药物。该生物科技公司使用CRISPR（一种基因编辑工具）敲除了编码I类和II类主要组织相容性复合体（MHC）的基因，将免疫功能低下的细胞重新聚集成假胰岛，使其具有免疫逃避性,移植到糖尿病人源化小鼠体内。
移植的细胞可逃脱免疫系统的攻击，并且能够在没有免疫抑制剂的情况下控制血糖。
研究团队还表明cd47抗体可以作为移植小鼠的安全开关，在需要时消除移植细胞，保证了安全性。
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5794
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
