乙肝特殊人群诊疗，为何这个检验项目很重要？
经过多年努力，我国慢性乙型肝炎（CHB）的防治取得了显著成效，对一般患者已形成较为成熟、规范的治疗体系。但对于肝硬化、肝癌、肝移植患者及妊娠期女性等HBV感染特殊人群的管理仍面临着不小的挑战。
日前，在“福建罗氏诊断传染病整体解决方案高峰论坛”上，厦门大学附属第一医院感染科吴晓鹭教授结合最近发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下简称“《指南》”）及国内外最新研究，就“乙肝特殊人群的抗病毒治疗监测与管理”主题进行了深入分享。
吴教授指出：“临床应重视HBV感染特殊人群的风险评估与管理，以高灵敏的HBV DNA检测结果作为制定和调整抗病毒治疗方案的依据，从而减少终末期肝病发生率，为患者争取获益最大化。”
肝硬化及肝癌患者的风险预测与管理
全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）死亡分别占52%和38%。[1] 《指南》将CHB治疗目标设定为最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 和其他并发症的发生，从而改善患者生命质量，延长生存时间。
REVEAL前瞻性队列研究先后进行了两项纳入3,000多例未经治疗CHB 患者的研究发现，CHB 患者基线HBV DNA水平越高，肝硬化及HCC累积发生率越高。当患者基线HBV DNA水平≥1.0×106 copies/mL时，其肝硬化及HCC累计发生率分别达到36.2%和14.89%。[2,3]另一纳入27项相关研究、16,000余例患者的荟萃分析也证实，CHB 患者基线高病毒载量与肝癌具有显著相关性。[4]
数据显示，HCC 肝切除术时HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长HCC 患者的无复发生存期，提高总体生存率。《指南》[5]建议：存在肝硬化的客观依据，不论ALT 和HBeAg状态，只要可检测到HBV DNA，均应进行积极的抗病毒治疗。
一项研究纳入142例初治CHB患者给予恩替卡韦（ETV）治疗，中位治疗时间65个月，治疗48周应答不佳的患者（HBV DNA大于116 copies/mL）继续原方案治疗7年，HCC发生风险达11.5%，显著高于ETV治疗48周完全应答的患者。[6]另一项纳入875例ETV单药治疗至少1年的初治CHB 患者的回顾性队列研究发现，相比持续病毒学应答（HBV DNA水平持续小于12 IU/mL）的肝硬化患者，低水平病毒血症（HBV DNA小于2,000 IU/mL但持续或间断性HBV DNA可测）患者的HCC发生风险高1.98倍（如图1）。[7]
图1 治疗中HBV DNA水平能识别高风险患者
CHB 患者治疗后应答不佳者继续原方案治疗将导致累积病毒学应答率低[8]、耐药率高[9]，使HCC发生风险增高。《指南》推荐在治疗中进行HBV DNA监测以及时识别高风险患者并调整治疗方案。
吴晓鹭教授介绍道：“HBV DNA水平是预测肝硬化、肝癌发生风险的重要指标，可以帮助临床准确识别需要积极启动抗病毒治疗的患者。在治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著控制肝硬化进展，降低HCC发生风险。需要注意的是，不同检测试剂的检测下限不同，应采用高灵敏的检测试剂以确保达到安全的停药时机，实现治疗目标。”
肝移植患者HBV再感染风险管理
降低移植期间HBV感染复发风险是提高肝移植患者长期存活率的关键因素之一。《指南》明确提出，患者因HBV相关疾病进行肝移植时，应合理选用抗病毒治疗方案，其具体方案主要取决于再感染的主要风险因素，即移植前的HBV DNA定量水平。
如移植前HBV DNA定量阴性，则意味着再感染风险低，可在术前尽早使用强效低耐药的核苷（酸）类似物（NAs），预防HBV再激活，术后无需注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）；如移植前HBV DNA阳性，则意味着再感染风险高，术前应尽早使用强效低耐药的NAs以降低HBV DNA水平；术中无肝期应静脉注射HBIG；术后除了长期应用NAs，还应联合应用低剂量HBIG持续0.5~1.0年，此后再继续单用NAs。如果患者已经应用了其他NAs 药物，需密切监测HBV DNA水平，警惕耐药，及时调整方案。
有研究表明，肝移植术前HBV DNA水平≥105 IU/mL时，移植后HBV再激活风险较高，可达20.5%；当移植前HBV DNA水平低于105 IU/mL时，再感染风险仅为5%。[10]
吴晓鹭教授指出：“NAs 治疗至HBV DNA 水平不可测可降低移植期间 HBV感染 复发风险。因此，采用高灵敏检测试剂准确判断术前HBV DNA水平是掌握肝移植最佳时机的关键。”
应用化疗及免疫治疗的HBV感染者管理
慢性HBV感染者接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗可能导致HBV再激活，重者可导致肝衰竭甚至死亡。除肝相关并发症外，HBV再激活还可能导致原有治疗中断，从而引起原发疾病加重，疾病进展率及死亡率升高。
一项针对美国肝病研究协会成员进行的问卷调研纳入188例接受癌症化疗期间HBV再激活的病例发现，化疗中断率达44.7%，严重后果如住院、ICU治疗比例达57.4%和21.3%，肝衰竭致死率达22.9%。[11]
HBV再激活的高危人群包括：接受化疗的实体瘤/血液肿瘤患者、因接受免疫抑制剂治疗等导致免疫功能抑制的人群及接受直接抗病毒治疗（DAA）的慢性丙肝患者。[12,13,14]HBV再激活指HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受化疗或免疫抑制剂治疗时，HBV DNA较基线升高≥2 lg IU/mL，或基线HBV DNA阴性转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。
研究证实，HBV再激活可发生在临床肝炎症状出现前1-2个月（如图2）。在没有连续HBV DNA监测的情况下，化疗期间的HBV再激活可能被低估。一项前瞻性研究在18个月内随访41例接受常规化疗的HBsAg阳性乳腺癌患者发现，常规管理模式（出现临床症状时检测HBV DNA水平）共诊断出10例再激活患者，而连续监测模式（化疗期间2~3周一次HBV DNA检测）能在临床症状出现前诊断出另外7例。[15]
图2 HBV再激活的分期与一般病程[12]
多项随机对照临床研究也表明，对于HBV再激活高风险患者，根据HBV DNA水平监测进行预防性抗病毒治疗能有效预防HBV再激活的发生。[12]而对于已经开展抗病毒治疗的患者，及时发现HBV DNA水平上升并进行干预治疗能有效防止HBV再激活的进展。[16]
“无论是接受化疗还是免疫治疗的患者，在HBV再激活标准管理流程中，HBV DNA水平均是其风险分级与治疗管理的重要衡量因素。”吴晓鹭教授表示，“连续、精准的HBV DNA水平监测有助于提高HBV再激活的诊断准确性，及时发现HBV再激活并干预治疗，防止疾病进展，改善患者预后。”
HBV相关母婴传播阻断
母婴传播是我国HBV感染常见的传播途径之一，主要由分娩时经母亲的血液和体液传播，因此，降低分娩时HBV DNA水平对进一步遏制HBV传播意义重大。
一项纳入21个研究共10,124对母婴的荟萃分析显示，HBV DNA水平每增加1 lg copies/mL，母婴传播风险相应提高40%。[17]另一项回顾分析HBsAg和HBeAg阳性母亲分娩的1,068名婴儿研究发现，HBV垂直传播均发生在母亲HBV DNA水平≥6 lg copies/mL时，产后大出血、羊水胎粪污染和羊水过少等情况垂直传播率更高。[18]
《指南》明确指出，育龄期及准备妊娠女性均应筛查HBsAg，对于HBsAg 阳性者需要检测HBV DNA。血清HBV DNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中后期如果HBV DNA高于2×105 IU/mL，建议在与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第24~28 周开始抗病毒治疗。
吴晓鹭教授总结道：“精准的HBV DNA监测能够更好地评估母婴传播风险，是确保母婴阻断成功的关键。在HBV感染特殊人群的管理中，高灵敏的HBV DNA检测在风险识别、疗效评估及合理制定抗病毒治疗策略等方面均起到了至关重要的作用。”
作为全球体外诊断领域的领导者，罗氏诊断拥有肝病诊断整体解决方案，包括肝功能检测、肝炎病毒的血清学及核酸检测、以及肝癌相关的血清学和组织学检测等。其中，最新推出的全自动cobas® 4800 HBV DNA检测下限低至2.8 IU/mL，及时提示病毒学应答及突破，为临床诊疗提供更精准的检测结果，指导优化不同类型患者的治疗，助力改善HBV感染者临床结局。
【参考文献】
1、慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）
2、 Iloeje UH, et al. 2006 Mar;130(3):678-86.
3、 Chen CJ, et al. JAMA. 2006 Jan 4;295(1):65-73.
4、Lyu X, et al. Int J Environ Res Public Health. 2016 Jun 17;13(6). pii: E604
5、 J Clin Oncol, 2013, 31(29): 3647-3655.
6、Lee HW, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Sep;59(9):5348-56.
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12、 Hwang JP, Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Apr;11(4):209-19.
13、Pattullo V. Clin Mol Hepatol. 2016 Jun;22(2):219-37.
14、 Yeh ML, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2017. Feb 23.
15、Yeo W, et al. J Med Virol. 2003 Aug;70(4):553-61.
16、Kusumoto S, et al. Clin Infect Dis. 2015 Sep 1;61(5):719-29.
17、Chen HL, et al. Hepatol Res. 2018;48(10)：788-801
18、Han et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 170.
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