冠状动脉介入治疗中的药物治疗
随着冠状动脉介入治疗的广泛推广和支架置入普及应用，越来越多遇到介入治疗中出现的问题，采用了多种预防介入并发症和介入后再狭窄的预防方法。做好介入术前、术中和术后的药物应用，可以大大增加介入的安全性，降低治疗带来的可能意外以及并发症、血栓和再狭窄的发生。介入治疗我们首先面临着患者本身存在的问题如：冠心病疾病本身出现心肌缺血、心力衰竭和心律失常等；介入开放性创伤增加了出血和感染等机会；器械介入可因导管、导丝和球囊导致血管损伤；血管成形中的内膜损伤和再灌注损伤；支架急性、亚急性、晚期和晚晚期血栓形成；支架后的再狭窄；冠状动脉新生病变以及造影剂损伤性肾病等诸多问题。如果我们能合理有效地选择药物、医疗器械和处理并发症，可以大大降低介入治疗意外事件的发生。本文简要介绍冠状动脉介入治疗中的药物治疗。
一、介入前药物应用：做好术前给药可以减少介入前和介入术中发生意外事件的概率
1.抗血小板治疗：
介入是一种通过损伤血管内膜而实施血管成形的治疗方法，血管损伤首先面临着血栓形成的严重问题，同时也掺杂着不稳定斑块破裂的血栓形成，因此抗血小板和抗凝成为了治疗之重，合理应用抗血小板和抗凝在术前非常重要，介入前2～3d，给予阿司匹林100～300mg/d，术前未服用者，应冲击300mg服用，无水溶性阿司匹林制剂，可嚼碎服，以促进快速吸收，不能耐受或过敏，可应用氯吡格雷或噻氯匹定，氯吡格雷起效快，术前2h给予，噻氯匹定起效慢，也应术前2～3d给药。拟行支架置入，术前均应在阿司匹林基础上加服氯吡格雷或噻氯匹定。氯吡格雷首剂300mg，继之75mg/d，或噻氯匹定250mg每日2次，2周后改250mg/d。噻氯匹定不良反应比氯吡格雷大，主要是胃肠道反应、皮疹、肝功能异常和粒细胞减少症，偶见血栓性血小板减少性紫癜，是致命性的不良反应，因此要定期复查血常规。在新型的抗血小板药物中，从疗效和安全性方面替格瑞洛有望替代氯吡格雷，目前正在观察中。
2.抗心肌缺血治疗：
冠心病心绞痛是介入前常见的临床症状，心肌缺血可以增加患者本身和介入风险，控制心肌缺血是非常必要的，同时可以降低操作中冠状动脉痉挛的发生。目前常用的有硝酸酯类：单硝酸、双硝酸和三硝酸，以扩张冠状动脉和减少血管痉挛；β-受体阻滞剂：如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔等，以降低心肌耗氧，减少心绞痛发作；钙离子拮抗剂：如合心爽、合贝爽、硝苯地平等，改善血管张力，减少血管痉挛发生，同时有助于控制血压。
3.镇静剂、抗过敏和抗感染：
大部分患者介入前有情绪紧张，因此前1d晚上应口服镇静剂，也可在操作前肌肉注射和静脉注射镇静剂，降低紧张情绪增加的介入风险。抗过敏治疗可以减少造影剂导致的轻度的过敏反应，尤其有物质过敏史的患者，通常在术前口服或肌肉注射苯海拉明或异丙嗪等药物，必要时应术前给予静脉注射激素预防。对于创伤性治疗，术前还应常规给予抗生素预防感染。
4.肾功能不全患者的术前准备：
慢性肾功能不全患者术前给予适当容量的液体以维持尿量，可以术前2～3h开始持续静脉点滴生理盐水或5%葡萄糖100ml/h，术后持续点滴10h或直至出现充足的尿量。平时尿量少或心功能不全同时给予适当的利尿剂。操作中尽量选用非离子型造影剂，对于严重肾功能不全（Cr>2.0ml/dl）者，必要时需要血液透析。
水化是目前预防造影剂肾病的发生应用最为广泛、行之有效的减少造影剂肾病的治疗方法。一般在PCI术前和术后各12h内，以1.0～1.5ml·kg－1·h－1滴速维持补液12h，保持尿量在75～125ml。临床研究及荟萃分析显示：PCI术前给予N-乙酰半胱氨酸和足量的水分能够预防造影剂肾病的发生。有研究证实，在造影之前给予大量水和碳酸氢盐也有助于预防造影剂肾病的发生。
二、介入术中药物应用：做好术中给药，可以降低术中并发症发生率，提高介入治疗的成功率
1.抗血栓药物：
肝素：术中使用肝素可以减少动脉损伤部位及介入治疗器械上的血栓形成。由于体重不同，合用的其他药物不同以及是否为急性冠状动脉综合征等因素的影响，同样剂量的肝素在不同患者中产生的抗凝强度不同，需根据激活凝固时间（ACT）监测结果调整肝素用量，使ACT≥300s，但ACT>400s时出血并发症的发生率增高。一般造影肝素2500～3000U，PTCA剂量7500～10000U，根据体重100U/kg，手术每延长1h应补肝素2000U，保持ACT在≥300s。
对于介入术前8h使用低分子肝素患者，目前仍建议介入治疗开始时给予普通肝素，但剂量酌减，此时ACT结果可能会低估抗凝效果，在不存在使用普通肝素的绝对或相对禁忌证的情况下，目前尚不主张术中单独使用低分子肝素抗凝。用药指南指出：PCI前8h内使用依诺肝素的ACS患者不追加。>8h使用时，在PCI时追加依诺肝素（0.3mg/kg）。PCI前未用或>12h使用时，PCI时用依诺肝素0.5mg/kg静脉注射。
PCI患者如何使用磺达肝葵钠？PCI分为紧急PCI（120min以内）与择期PCI。紧急PCI术前以及术中不能使用磺达肝葵钠，术后可用。STEMI患者，术后3h皮下注射；NSTEMI患者，术后2h皮下注射。择期PCI患者，入院后立即接受磺达肝葵钠治疗，PCI手术前加用普通肝素50～100IU/kg（ESC推荐）。手术当天仍按之前注射时间用药，如每日注射时间刚好在术后，请术后2h后再注射，治疗疗程为8d或直至出院。
2.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：
噻氯匹定和氯吡格雷抑制ADP受体，均只能部分抑制血小板的聚集。纤维蛋白及其他黏附蛋白通过Ⅱb/Ⅲa受体将相邻的血小板连接起来，是形成血小板血栓的最后共同通路，因此它们能有效抑制血小板聚集，降低介入后缺血性并发症的发生率。一般在处理血栓病变、急性冠状动脉综合征、糖尿病小血管病变、静脉旁路移植血管病变、介入治疗中发生慢血流或无再流现象时使用。
3.抗心肌缺血硝酸酯类药物：
对血压正常者，介入治疗过程中冠状动脉内注射硝酸甘油可以减少冠状动脉痉挛的发生，并有助于正确判断血管直径和选择合适的器械。一般可在操作前冠状动脉内注射100～300μg，必要时可以重复，每次100～200μg。术中有心绞痛发作可舌下含服硝酸甘油0.6～1.2mg，也可静脉注射10～20μg。
4.心肌缺血性疼痛——吗啡：
介入中的夹层血管、闭塞、分支的闭塞、无再流均可能出现严重的缺血性心绞痛发生，严重者可能导致心力衰竭和心律失常，威胁生命，镇痛和镇静是十分必要的。机制不清楚，可能与中枢性交感神经传出抑制，扩张了外周小动脉、小静脉，降低心肌耗氧量，以及镇痛、镇静等综合作用有关；给予硝酸甘油，立即给予吗啡3～5mg静脉注射，3～5min可重复，总量≤10mg；多数患者在3～5min后会明显减轻，10～15min左右会完全缓解伴ECG缺血减轻或渐消失的证据（ST段渐回到基础状态）。
5.无再流现象药物治疗：
是介入中常见的现象，常用药物：腺苷，硝酸甘油，血小板糖蛋白抑制剂（Ⅱb/Ⅲa拮抗剂），维拉帕米等，Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（欣维宁）：预见性地应用于PCI术前，给药方案：30ml静脉注射，15ml/h持续静脉泵入24h,30ml/h0.5h改为15ml/h持续静脉泵入24～48h，作用：阻止血小板聚集和冠状动脉内血栓形成。
一旦发现无再流，要迅速冠状动脉内给予硝酸甘油、腺苷、合心爽等解除冠状动脉痉挛，改善心肌微循环灌注。几乎同时：多巴胺5～10mg和（或）肾上腺素1mg，静脉注射和持续静脉泵入，心律缓慢者可给予阿托品0.5～1mg静脉泵入。原则是：设法维持血流动力学稳定，积极改善心肌组织灌注。冠状动脉内给药方法：硝酸甘油：100～200μg/次；腺苷：10μg/次，缓慢注射；合心爽：0.5～2.5mg/次，总量10mg。可以交替应用，直到冠状动脉血流达到TIMIⅢ级，临床症状完全缓解，ST段下降到原水平位，但要严密监测心律、血压。机制：硝酸甘油：扩张较大的冠状动脉，解除痉挛。腺苷：通过舒张微血管，抑制血小板聚集，减少自由基产生，保护血管内皮与心肌功能，改善心肌微循环灌注。合心爽：通过扩张微血管，减少血管张力达到改善心肌微血管灌注。
6.术中造影剂过敏反应的药物应用：
如果仅仅是皮疹可以应用异丙嗪或苯海拉明肌肉注射，或给予地塞米松10mg静脉注射。如果出现低血压反应：首先选择多巴胺静脉注射3～5mg，可以根据血压反复应用，最大一次可用到20mg；同时应用地塞米松从10～40mg，直到血压恢复。如果仍不能恢复血压可加用肾上腺素0.1～0.5μg静脉注射，可以三种联合使用。
三、介入术后用药：介入后药物应用可以降低介入治疗后可能出现的并发症，提高介入远期治疗效果
1.术后抗血小板用药：
介入治疗后的患者应长期使用阿司匹林，不仅是预防血栓形成这一关键问题，同时可以预防心脑血管事件的发生。通常阿司匹林100～300mg/d，目前术后给予阿司匹林是100mg/d还是300mg/d，还需根据患者的具体情况而定。置入金属裸支架的患者术后还应口服氯吡格雷75mg/d,4～12周，或噻氯匹啶250mg,2次/d,2周后改为250mg/d，再使用2～10周。置入药物支架的患者，应口服氯吡格雷75mg/d，不少于12个月。血管弥漫扩张性改变或支架贴壁不良者应长期双联抗血小板治疗预防血栓形成。对于支架置入术同时存在维生素K拮抗剂（VKA）应用强适应症的患者，如合并心房颤动、机械瓣置换术后或其他适应症需长期口服VKA者，建议应用三联抗栓治疗；建议置入裸金属支架者应用氯吡格雷4周，置入药物洗脱支架者应用氯吡格雷1年。
既往的临床研究中，均未评估PCI术后的抗凝治疗。ACC/AHA指南：“如为简单病变，PCI术后停用抗凝”，但指南中未对简单病变作出定义。ATOLL研究（2011年8月Lancet）首个在接受直接PCI术的STEMI患者中对两种肝素进行头对头比较的临床研究，且抗凝治疗持续至PCI术后。依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡/复发心肌梗死/ACS＋急诊血运重建术）的相对风险达41%，依诺肝素显著降低死亡＋心脏骤停复苏的风险42%，且有降低全因死亡风险的趋势，依诺肝素的临床净获益显著优于普通肝素，至6个月时，依诺肝素降低死亡率的趋势仍存在，死亡率绝对风险下降2.5%。
2.抗心肌缺血用药：
有些术者认为完全血运重建后不再用药抗心肌缺血治疗，这是非常危险的，因为冠状动脉长期对扩张冠状动脉药物的依赖、冠心病血管本身的易应激反应和血管张力、患者对环境的反应以及支架对血管的刺激等诸多因素都可能导致血管张力增加，甚至收缩发生心肌缺血和新的心脏事件，因此长期服用硝酸盐类、β-受体阻滞剂和钙离子拮抗剂可以有效地防止心脏缺血事件发生。
3.介入术后一过性高血压用药物：
高血压患者的出血并发症较无高血压患者多见，血压高状态经过含化硝酸甘油或（和）硝苯地平不能下降，可选择硝普钠或压宁定。同时注意止血压迫时间要长于无高血压者，避免局部出血并发症的发生，但血压不要降太低，避免迷走反射。同时及时调整口服降压药物。
4.控制危险因素——高血压：
介入术后积极控制血压是预防再发生心脑血管事件的一个重要举措。通常应将血压控制在140/90mmHg以下。对于糖尿病或慢性肾脏疾病的患者，血压应控制在130/80mmHg以下。可以首选β-受体阻滞剂和（或）ACE/ARB抑制剂，如果仍未达标，可加用钙离子拮抗剂，或考虑加用噻嗪类利尿剂直至达到控制标准。
5.控制危险因素——调脂治疗：
临床研究证实，冠心病患者即或接受完全性血运重建，其心血管事件发生率仍高于正常人，积极调脂抗栓治疗可明显减少其心血管事件的发生。他汀类药物是PCI术后调脂治疗的首选药物。诸多的大规模临床试验表明，他汀类药物在一级、二级预防研究中可明显降低患者心血管事件的发病率与病死率。其目的不仅仅是为降脂，而是发挥其调脂之外的作用：如抗炎作用：他汀类药物能明显降低血浆HsCRP水平，减少粥样斑块中炎症细胞数量，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子，改善PCI患者的临床预后。如修复和改善内皮功能作用：他汀类药物能逆转高胆固醇血症伴发的内皮功能障碍。
近年还发现他汀类药物对PCI后内皮的修复有重要作用。与对内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的直接作用有关，辛伐他汀和洛伐他汀数小时后可上调Cnos的基因表达，促使NO合成增加，可增加LDL-C氧化阻力，阻滞氧化型LDL-C对NOS的下调，从而改善血流和梗死面积。如稳定粥样斑块和预防血栓形成作用：斑块破裂和相继的血小板聚集，血栓形成是PCI后发生心脏事件的主要原因，他汀类药物不仅能通过减少脂质核心，减轻对纤维帽的张力来稳定斑块，而且可以通过减少巨噬细胞数量，降低基质金属蛋白酶的分泌和增加胶原合成等加强纤维帽来稳定斑块，同时可以减少血栓素的产生，降低血小板活化和黏附，使血栓形成减少，降低PCI后心脏事件。
总之，PCI患者不仅应早期干预，还应充分干预，强化降脂治疗可使患者获得更大益处。国际最近汇总58项他汀类药物的研究，结果显示他汀类药物的临床获益与服药时间相关——治疗时间越长获益越大，因此有使用他汀类药物适应症且无明显不良反应的PCI患者，应尽可能地应用他汀类药物治疗。按照ATPⅢ的指南要求，冠心病PCI术后的患者为高危患者，其调脂治疗目标应使其LDL-C水平低于100mg/dl。急性事件极高危患者，调脂治疗目标应使其LDL-C水平低于70mg/dl。冠心病PCI术后他汀治疗是一个长期的治疗：有证据表明，冠心病患者在他汀治疗过程中突然停药，可导致心血管事件增加，目前机制尚不明确。
总之，做好术前、术中和术后给药对于降低介入并发症、提高介入成功率、降低介入后新的心脏事件发生，改善介入治疗的长期预后是非常重要的，一定要做好此项工作。
