老年痴呆症 迷雾重重下的巨大潜在富矿
随着电视剧《嗨，老头》在各大卫视的热播，由老戏骨李雪健扮演的老年痴呆症患者吸引了人们的视线，其入木三分的表演在博得观众同情的泪水的同时，也引发了人们对该病症的关注。阿尔茨海默氏症(AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。阿尔茨海默氏症是最常见形式的老年痴呆症，约占老年痴呆症病例的60～80%。
图1 2015年美国阿尔茨海默氏症患者情况(数据来自Alzheimer′s Association)
由于目前阿尔茨海默症暂时无法治愈，只有采用药物和非药物治疗来帮助缓解认知和行为症状。因此该疾病导致的死亡率也是很高的，由美国健康统计中心出具的阿尔茨海默症年死亡率报告显示，该疾病的死亡率保持在十万分之25左右。
图2 美国近十几年来此类疾病的死亡率
由伦敦大学国王学院研究人员领导的国际小组曾经调研并公布了包括中国在内的多个发展中国家老年痴呆症发病率的调查结果，结果显示，这些发展中国家的老年痴呆症发病率是以前认识的约两倍，接近发达国家水平，有些甚至超过发达国家。这使那些认为老年痴呆症在发达国家发病率高于发展中国家的人们感到吃惊。更令人意外的是，我国的痴呆症患者有超过90%的病例未被发现。调查显示，80%的中国人误以为AD是衰老的一种典型表现，而世界平均水平只有59%的人存在这种错误的观点。随着世界人口老龄化加剧，老年痴呆症正在成为一个主要的全球性公共卫生问题。中国由于人口基数大，也拥有庞大的痴呆症患者，遗憾的是到目前为止，与癌症等引起人们巨大的关注相比，该疾病依然是一个容易被忽视的疾病。
鉴于此类疾病无法治愈的现状，FDA批准了两类药品来缓解患者的认知症状。一类是NMDA拮抗剂，代表药品是美金刚。由于越来越多的证据显示谷氨酸能神经递质功能障碍(尤其是NMDA受体功能损害时)会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾病进展；而美金刚可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。因而广泛应用于中重度老年痴呆症伴有记忆功能障碍的患者。第二类为胆碱酯酶抑制剂，代表药品为多奈哌齐、卡巴拉汀及加兰他敏等，此类药物通过防止乙酰胆碱的分解，使乙酰胆碱保持较高水平，支援神经细胞间的神经传递。在临床上用于轻至中度阿尔茨海默氏症的治疗。
在我国治疗神经系统的药物历来是外企的天下，米内网数据显示，以上几种处方药市场占比，外企份额持续走高，国内企业在此领域还有很多功课要做。
图3 上述药物内外企市场占比
其实要做功课的不单单是我们，全球的医药工作者都在努力寻找能够治愈痴呆症的良方。然而投入产出的风险也是巨大的，据PhRMA统计，1998～2011年，十几年的新药研发战绩3胜101败，失败的惨淡迎面袭来。难道人类就此束手就擒了吗，答案是否定的。礼来在自己投资超10亿美元的单抗药solanezumab III期失败后，又投5亿美元，押注阿斯利康AD新药AZD3293，该药是一种口服β-淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂；然而令人心惊的是，据称该药成功率仅9%。难道礼来疯了吗，其实不然，目前专家倾向于这样的认识，认为在疾病早期给予药物干预，可能会是阿尔茨海默氏症治疗的钥匙。因此如果押宝AZD3293成功，有可能其年销售额将会达到50～100亿美元。
鉴于目前市面上仅有寥寥几种药物获批用于阿尔茨海默氏症的对症症状，且尚无一种能够逆转疾病进程；现实中巨大的医疗需求，加上来自新药重磅销售潜力的诱惑，疯狂的还不只是礼来，百健艾迪同样热情澎湃，最近其单抗药物BIIB037的临床试验结果显示，该药可减少患者大脑中β淀粉样斑块，并对认知具有积极的影响。消息一出，该公司股价飙升了10%。其实在此之前，为了在AD领域有所斩获，去年百健艾迪与日本卫材达成合作，共同开发卫材管线中2种AD药物(BACE抑制剂E2609和单抗BAN2401)和百健艾迪管线中2种AD药物(单抗BIIB037和一种抗tau单抗)。大有咬定青山不放松，不达目的不罢休的劲头。
然而现实总是在不经意间给人以当头棒喝，最近知名研究机构梅奥诊所的一项最新研究，指出导致阿尔茨海默氏症的真正元凶是tau蛋白的异常积累，虽然β淀粉样蛋白与认知功能衰退有关，但如果将两者放在一起比较，tau蛋白才是坏分子。而百健艾迪的BIIN037及其他多数在研品种的靶点不巧就是β淀粉样蛋白。
虽然AD药物研发路途艰险且迷雾重重，但人类没有放弃，并在摸索中前行。最近研究发现阿斯利康原来试验失败的肿瘤药物AZD0530具有成为新型阿尔兹海默症疗法的潜力。研究人员发现AZD0530能够拮抗一种名为FYN的酶，这种酶被认为能够阻碍大脑细胞之间突触连接的建立并影响到患者的记忆。
而近期英国的研究人员发现，一个已经通过人体安全测试的，但治疗白血病失败的药物林妥珠单抗Lintuzumab，有可能是阿尔茨海默症的克星。研究人员推测作为CD33抑制剂的林妥珠单抗，有可能可以激活迟缓的小胶质细胞，从而降低阿尔茨海默病的风险，甚至可以超越CD33基因变异带来的保护作用。虽然上述研究重点仍然以清除淀粉样蛋白β的聚集和死细胞为目的，正如阿尔茨海默氏症协会科学倡议理事Dean Harley所说的，梅奥诊所的研究并没有降低β淀粉样蛋白可能参与该疾病进展的思想高度。因此，在迄今为止人类还没有准确掌握到阿尔茨海默症治疗机关的情况下，多方法研究及多靶标探索是必要的。
在我国，医药工作者同样在AD药物研发领域发愤图强，上世纪九十年代我国自主开发的抗AD药物石杉碱甲就是杰出的代表，石杉碱甲属于生物碱类，来源于石杉科植物千层塔，对乙酰胆碱酯酶的选择性，强于卡巴拉汀和多奈哌齐。临床用于改善痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍等。早在几年前中国中医科学院、神威药业、澳大利亚西悉尼大学共同在京签署中医药国际合作重大项目“塞络通胶囊国际多中心临床研究合作协议”。将五类新药“塞络通胶囊” 在国际间开展治疗血管性痴呆、老年性痴呆的临床研究。试图在AD治疗领域摸索一条中药国际化的新路。
总之，在AD治疗药物的探索之路上，人类不会退缩。“路漫漫其修远兮 吾将上下而求索”，2000多年前屈原《离骚》中的名句，正是AD药物研发的现实写照。
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