浅析卡脖子的微球技术究竟卡在哪里？
今年5月份，美国政府先后在多个高科技领域对中国采取了限制性措施，让人们感受到了“卡脖子”的切肤之痛。事实上，除了芯片等卡脖子技术，我们还有很多材料和技术被别人卡着脖子，其中一项便是微球，其对高端制造业的重要程度丝毫不逊色于光刻机。
微球的制造与分离涉及到各类学科的交叉，属于当今世界的前沿科技之一；而微球的应用场景更是涵盖了数码电子，生命科学，医疗制剂和材料科学等多个领域，是现代工业中极为重要的基础性材料。
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微球虽小，功能巨大
微球，恰如其名，是指尺寸很小的球形颗粒。这个尺度非常小，大约在10-6-10-9米之间，微球的名字便由此得来。西班牙建筑大师安东尼奥·高迪曾说过：“曲线属于上帝”，球型是三维几何空间的理想对成体，通体曲线的特性赋予了其独一无二的属性，也奠定了其在工业生产中无可替代的地位。微球具有小尺寸效应、表面效应、优异的光学、电学、磁学、力学、机械等性能，被广泛地用于现代工业生产中, 同时也是未来高科技和新兴产业发展的重要基础，新医药、平板显示、食品安全检测、化工等都离不开先进纳微米球材料。
图1：微球材料
在液晶显示领域，应用在液晶显示面板的间隔微球作为LCD基板骨架维持液晶面板的刚性，微球尺寸的均一性和韧性决定了一块屏幕的好坏，也决定了良品率和批次差；另外，将具有光学性能的光扩散微球涂抹在光扩散膜上，可以将点光源变成面光源，是液晶显示面板布光的核心组件之一，不含杂质且力学性质优秀的光扩散微球能使屏幕的布光更加均匀，是背光源模组的重要器件；而连接屏幕驱动和显示面板导电微球则是决定屏幕封装工艺的重要材料。
在生命科学领域，色谱柱填充微球则是色谱柱的心脏，后者则为纯化样品和定量分析研究所必需；功能化的磁性微球则在医疗诊断领域大放异彩，不仅有着载量大，可操控等优点，还能够结合其他手段对药物进行靶向投送并作为药物缓控释的载体减小药物的毒副作用，在有效治疗的前提下尽量减少药物对健康机体组织的损伤；在医疗诊断领域，磁性和荧光编码微球已被广泛地应用于免疫分析，使多样品或多标靶的高通量检测成为可能；而在血液净化领域，微球则可以用来选择性地去除血液里的有害物质，以达到血液净化的目的。
在生产生活方面，净水领域中，功能性微球即离子交换树脂已广泛地用于去除水里的杂质，以制备高纯水用于半导体和医药领域；在酶催化领域，微球作为酶固定的载体可以保持酶的高度专一性和催化效率，在提高酶的稳定性和寿命的同时减小对产品的污染，实现生产的连续化和酶的循环使用；在食品安全检测领域，通过化学键合修饰的微球可将具有高吸附特性的高分子化合物连接在微球表面，因此可以富集浓缩食品里极微量的有害物质并定量检测有害物质的含量；农业领域，微球作为缓控释载体可以有效控制杀虫剂的释放，增加杀虫剂的有效性，降低杀虫剂对环境的污染及毒性。
除此之外，化工领域的微球能够改善产品的抗刮性和耐磨性；而向化妆品中添加微球不仅能增加产品的手感，还能赋予其抗紫外等特性；在计量领域，微球同样有很大的应用，粒径高度均一的微球可以作为标准颗粒用于精确测量常规尺子无法计量的纳米尺寸的物质，标准颗粒作为计量工具也可用于矫正精密计量仪器……
综上所述，我们可知微球的种类及其应用前景均十分广泛，可以通过各种手段赋予微球丰富的性能，以满足多种不同场合的应用。因此能够自主生产并分纯化微球在工业制造中具有非常重要的战略性意义。
图2：免疫制剂领域的键合微球携带抗原与抗体靶向作用位点
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微球虽小，生产困难
量子力学告诉我们，微观系统中的物质运动与相互作用不能用经典物理学去描述，它有着自己的一套法则。因此在微米甚至是纳米尺度的微观世界中对材料进行加工时，我们习以为常的手段和技术基本上失效了，相应的就需要一套截然不同的体系和工艺。虽然目前我国在纳米材料领域的基础储备已经非常丰富，发表的学术论文常年位列全球前列，但是下游应用及产业化研究却严重滞后，微球制造和筛分仅局限于实验室规模，市场无法享受基础科研带来的红利，国内厂商所需的微球就严重依赖于进口，被外国厂商牢牢地“卡住了脖子”。
微球生产的第一步便是将原材料加入反应液，使之变成液球并且固化，这是第一个技术难点。因为微球作为液晶显示面板或者色谱柱的骨架，必须有足够的韧性和光滑的外表，而功能性微球的生产则必须不能含有一丁点金属杂质，或者会影响屏幕后续的键合修饰。为了满足上述条件，基础原料的质量和纯度就尤为重要。但是目前国产的微球原料，例如苯乙烯，二乙烯基苯等杂质超标，生产出来的微球机械强度低，易变形，很难达到商用的水平。
图3：间隔物微球作为液晶面板的骨架
第二个技术难点则是微球的筛分步骤。我们以液晶面板的间隔物微球为例，简单解释一下微球尺寸均一性的重要性。微球的尺寸的均一性决定了液晶屏幕的良品率和显示效果，如果同一批次的微球在尺寸上差距过大，就很容易导至液晶面板的应力能力下降，使用寿命降低，甚至影响屏幕的色准和布光等，最终表现在终端产品上的结果就是，屏幕的峰值亮度低，画面看起来非常不通透，色准调校也不准等等，因此在产品的综合表现上就会逊色与其他厂商。因此为了达到高端显示屏的标准，微球的粒径分布变异系数就必须控制在3%以内，这是一个非常严苛的标准，因为在行业内试图分离2微米和2.2微米的微球已然是一个巨大的挑战。
长期以来，这种分离微球的技术被日本积水化学化工株式会所垄断，好消息是近期北京大学的江必旺教授发明了一种快速筛选方法并用于大规模量产，有望打破曾经的日本积水所垄断的局面。江必旺带领团队开发出了世界领先的ZL技术——边溶胀边聚合种子法制备单分散微球制备技术，用这种技术生产间隔物微球，将日本公司也需要的6个月的生产周期缩短成了一个星期。
图4：各种不同性质的微球的尺寸均一性
第三个技术难点在特定的应用领域，例如生命科学领域的反向色谱（RPC）和凝胶排阻色谱（SEC），分别根据分离体系中各分子极性或尺寸的不同而达到分离的目的。因此为了达到最佳的分离效果，色谱柱的填料不仅要严格控制粒径大小、粒径分布，同时还要精确控制微球的比表面积以及孔道结构。此外为了能在样品制备时达到更高的流速节省样品制备的时间，还需要能够承载高柱压的微球，对其应力要求也要更上一个台阶。因此如何调控微球孔道结构，比表面积以及微球的机械应力也是当前的技术难点之一。
图5：凝胶排阻色谱分离纯化生物样品的原理示意图
第四个技术难点在于基础原料的质量。虽然目前国内苯乙烯的国内产能位居世界首位，但是产品的纯度低，尤其是萘的含量过高，用其生产出来的间隔物微球机械强度低、易变形，不能满足控制液晶显示的要求。另外，生产高性能微球需要用不锈钢反应釜，目前用国产反应釜生产的微球铁含量超标，需要用进口反应釜的铁含量才能达标。因此在上游基础材料和加工器件方面，国产微球的生产依旧要依靠进口原材料和设备，仍然被外国上游厂商“卡住了脖子”。
综上所述，我们可知国产微球在生产方面存在诸多的挑战和困难，因此目前几乎所有高性能、高附加值纳米微球材料都由国外垄断，如用于液晶显示的间隔物硅球全世界只有日本Ubo Nitto生产；而塑胶间隔物微球由日本 Sekisui和Hayakawa垄断；用于生物制药的分离纯化介质微球以及用于分析检测的色谱柱硅胶填料微球则由欧美垄断。而微球产业化的关键步骤需要物理、化学、机械、自动化等众多领域的交叉，因此想要开发不同领域应用的微球产品，还需要不同高精尖领域的紧密合作。
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微球虽小，潜力无限
目前，微球的产业化进程也在加快，以用于长效缓释制剂的微球为例，2017年，全球微球市场销售额近65亿美元。根据某研究中心发布的《2020-2025年微球制剂行业市场深度调研及投资前景预测分析报告》显示，2019年我国微球制剂市场规模达到50亿元，预计到2024年规模将达到120亿元，近五年的年均复合增长率为19.2%左右。
随着我国微球制剂的技术快速发展，以及海外大型企业在我国积极布局，截止2019年我国已有8款微球制剂产品获批上市，其中进口产品有6种，分别为AstraZenecal、Janssen、Novrtis、日本武田、Ferring、Ipsen，国产微球制剂只有亮丙瑞林一种，生产企业为丽珠制药与博思特。在国内亮丙瑞林微球制剂市场中，主要参与者有日本武田、丽珠制药与博恩特三家，其中两家国产企业产品的市场份额不断增长，扩大到65%左右。就整体市场竞争情况来看，我国从事微球制剂研发的企业不断增多，现有丽珠制药、绿叶制药、兆科药业、金赛药业及齐鲁药业等；跨国企业有阿斯利康、日本武田等。在众多企业中，当前绿叶制药的微球制剂产品种类较多，有艾塞那肽、醋酸曲普瑞林、利培酮、罗替戈汀、石杉碱甲等五种产品。
图6：中国微球制剂行业规模及其符合增长率图示
随着我国生物医药行业的快速发展，以及我国人口老龄化背景下对于医药需求的攀升，带动国内微球制剂市场需求攀升，该行业发展前景较好。在生产方面，国内微球制剂上市产品种类较少，与外企的微球产品相比缺乏竞争力。因此国内的微球产业还有较大的发展空间。
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总结
“我们把美国‘卡脖子’清单变成科研任务清单进行布局，比如航空轮胎、轴承钢、光刻机，还有一些关键的核心技术、关键原材料等。”9月16日，中科院院长白春礼在国新办新闻发布会上的这番话受到广泛关注。想在行业发展的浪潮中抓住风口，在国际贸易中占有一席之地，在产业链上游不再受制于人，就必须自己牢牢地把握着核心科技，对于微球技术来讲，从原料与设备到产品的生产与筛分，都要将话语权掌握在自己手中，使其不再成为“卡脖子”技术。也许，攻克它们需要很长一段时间的探索，这就要我们的科技人员有雄心、有耐心、耐得住寂寞，而且有信仰。只有把关键核心技术掌握在自己手中，才能从根本上保障国家经济安全、国防安全和其他安全。
