智能纳米药物助力膀胱癌灌注化疗
膀胱癌（Bladder Cancer，BC）是世界范围内最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。近年来，膀胱癌的发病率呈持续快速增长趋势。在新发膀胱癌中约75%为非肌层浸润性膀胱癌（Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer，NMIBC），经尿道膀胱肿瘤切除术（Transurethral Resection of Bladder Tumor，TURBT）是NMIBC的标准治疗手段，但受其自身细胞生物学特性的限制，膀胱癌具有较高的术后复发率。
美国泌尿外科协会和欧洲泌尿外科协会推荐所有NMIBC患者均应进行术后即刻膀胱灌注化疗。膀胱灌注的优势在于药物直接作用于肿瘤，可杀伤膀胱内肿瘤细胞，包括术后残存的肿瘤细胞、阻止肿瘤进展，同时防止肿瘤复发，并减少全身用药的毒副作用，争取保留膀胱，提高患者生活质量。然而，随着尿液的产生与排泄，膀胱内灌注药物的浓度逐渐降低。此外，灌注药物在膀胱内滞留时间短，对肿瘤组织黏附性、渗透性及选择性差，使得膀胱灌注仅在短期内有效。持续发挥药效需要频繁的药物灌注，容易诱发耐药性。如何提高化疗药物对膀胱壁的黏附性及对肿瘤组织的渗透性，进而有效提高疗效，同时降低毒副作用成为灌注药物研究开发的主要方向。近日，中国科学院长春应用化学研究所的陈学思、丁建勋团队和吉林大学白求恩第一医院的侯宇川团队合作研发了一种正电性且具有细胞内还原响应性的聚氨基酸纳米凝胶用于化疗药物传输（图1），成功解决了上述灌注药物存在的缺陷。
图1. 智能纳米药物传输体系的制备及体内代谢
近年来，蓬勃发展的纳米技术能够提高疏水药物的溶解性、改善其药代动力学、提高药物在肿瘤部位的浓度、克服多药耐药性，从而提高药物的治疗效果并降低药物的毒副作用。纳米技术应用于膀胱灌注具有独特的解剖学优势。载药纳米粒子经尿道进入膀胱后直接作用于肿瘤细胞，可减少纳米粒子经静脉给药后在血液中发生团聚或被清除等不稳定性。由于膀胱黏膜带负电，目前灌注药物载体往往选择带正电的高分子材料，如壳聚糖等。遗憾的是目前所报道的体系存在载药率低、药物释放选择性差等缺陷，有待进一步提高改善。壳聚糖的应用甚至导致尿路上皮一定程度的坏死及脱落，从而限制了临床应用。中国科学院长春应用化学研究所团队开发的智能聚氨基酸纳米凝胶载体很好地弥补了上述缺憾。众所周知，氨基酸是构成生命大厦的基本砖石之一，对人体无毒无害。研究者通过开环聚合和脱保护反应成功制备了外壳为聚（L-赖氨酸）（Poly(L-lysine)，PLL）内核二硫键交联的聚氨基酸纳米凝胶。带正电荷的PLL外壳可以与带负电荷的膀胱黏膜产生静电相互作用，从而提高纳米凝胶的黏膜黏附性。富赖氨酸残基的PLL符合细胞穿膜肽（Cell Penetrating Peptides，CPPs）的特性，可以增加纳米凝胶的细胞摄取。PLL修饰的聚氨基酸纳米凝胶可以高效穿透细胞膜，并选择性地将携带的生物活性药物在肿瘤细胞内高还原环境中快速释放。
图2. NG/HCPT的高效膀胱粘膜黏附性
研究者以10-羟基喜树碱（10-hydroxycamptothecin，HCPT）为模型药，通过扩散的方法制备出载药率、粒径、释放速率都精准可控的载药纳米凝胶（NG/HCPT）。结果表明NG/HCPT能够显著延长模型药在膀胱壁内的黏附时间（图2）并增强对肿瘤组织的穿透能力（图3）。
图3. NG/HCPT的高效膀胱渗透性
用NG/HCPT对原位膀胱癌小鼠进行膀胱灌注治疗，肿瘤抑制效果显著（图4）。NG/HCPT引起膀胱肿瘤坏死面积高达46.3% ± 2.2%，是游离HCPT组的3.8倍。
图4. 治疗后及健康鼠膀胱内面形态
该智能聚氨基酸纳米凝胶合成过程简单、高效且可大量制备。NG/HCPT治疗效果显著，为需要膀胱灌注化疗的膀胱癌患者提供了新的有效剂型，具有良好的临床应用潜能。这一成果近期发表在Journal of Controlled Release 上，文章的第一作者为吉林大学第一医院泌尿外科与中国科学院长春应用化学研究所生态环境高分子材料重点实验室联合培养硕士研究生郭辉。
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