老蛋白新功能，相分离领域的又一重大突破
Ataxin-2通过其与poly（A）结合蛋白的相互作用参与调节mRNA翻译。 ataxin-2中的三核苷酸重复扩增与神经退行性疾病如脊髓小脑性共济失调和肌萎缩侧索硬化密切相关。Pbp1，哺乳动物ataxin-2的酵母直向同源物。然而，对于Pbp1 / ataxin-2其他结构域是否有其他功能，不是很清楚。
Pbp1的低复杂性（LC）结构域形成不稳定的交叉β聚合物，其促进蛋白质相变为液体状或凝胶状状态。其他LC结构域的相变依赖于广泛分布的芳香族氨基酸。代替原型上用于相分离的酪氨酸或苯丙氨酸残基，Pbp1含有24个类似处理的甲硫氨酸残基。Pbp1几乎不含芳香族氨基酸，是怎么启动相变过程的，让人捉摸不透。
2019年4月11日，美国德克萨斯大学西南医学中心Benjamin P. Tu团队在Cell背靠背发表了2篇文章，解决了这2个问题：
“Yeast Ataxin-2 Forms an Intracellular Condensate Required for the Inhibition of TORC1 Signaling during Respiratory Growth”，该研究将Pbp1鉴定为需要线粒体呼吸的条件下TORC1信号传导和自噬的专用调节剂。 Pbp1在呼吸生长期间特异性结合TORC1，但利用额外的富含甲硫氨酸的低复杂性（LC）区域来抑制TORC1。 该LC区域引起相分离，形成可逆的原纤维，并且能够自我结合成TORC1抑制所需的组装。 在体外减弱相分离的突变体表现出降低的抑制TORC1和诱导自噬的能力。 总而言之，该研究结果揭示了线粒体呼吸所需的细胞内信号和代谢的意外空间组织和调节；
“Redox State Controls Phase Separation of the Yeast Ataxin-2 Protein via Reversible Oxidation of Its Methionine-Rich Low-Complexity Domain”，该研究表明Pbp1甲硫氨酸残基对过氧化氢（H2O2）介导的体外和活细胞氧化敏感。蛋氨酸氧化以蛋氨酸亚砜还原酶逆转的方式熔化Pbp1液体状液滴。这些观察结果解释了Pbp1 LC结构域如何可逆地形成不稳定聚合物使蛋白质能够作为细胞氧化还原状态的传感器发挥作用。
总而言之，这2个研究发现Pbp1 / ataxin-2利用额外的富含甲硫氨酸的低复杂性（LC）区域来抑制TORC1。 该LC区域引起相分离，形成可逆的原纤维，并且能够自我结合成TORC1抑制所需的组装。另外，Pbp1 / ataxin-2利用富含甲硫氨酸残基参与相分离过程。
Ataxin-2是人类中由ATXN2基因编码的蛋白质。ATXN2的突变引起2型脊髓小脑性共济失调（SCA2）。Ataxin-2通过其与poly（A）结合蛋白的相互作用参与调节mRNA翻译。 它还参与应激颗粒和P-体的形成，其也在RNA调节中起作用。人类ataxin-2中的聚谷氨酰胺含量是不稳定的，并且随着它跨代传播而可以扩展。正常等位基因通常有22或23个重复，但最多可包含31个重复。过多的重复扩张可引起2型脊髓小脑性共济失调（SCA2），这是一种致命的进行性遗传性疾病，其中神经元在小脑，脑桥和其他区域退化。 SCA2的症状包括共济失调（失去协调运动），帕金森病和某些情况下的痴呆症。疾病等位基因通常含有34-52个CAG重复序列，但可以包含少至32个或多于100个，并且当传递给后代时可以扩大其大小。
TORC1是一种蛋白激酶复合物，其调节许多细胞过程，包括蛋白质翻译和细胞代谢以响应营养物的可用性。抑制TORC1导致自噬的诱导，这是一种在营养物饥饿期间降解细胞质内容物和细胞器，以维持细胞活力的过程。 TORC1信号传导的失调和自噬的抑制与癌症和神经退行性疾病有关。确切地说，细胞如何感知它们的代谢状态以交替调节由TORC1介导的合成代谢过程与分解代谢过程尚未完全阐明。
酵母Ataxin-2形成抑制呼吸生长期间TORC1信号所需的细胞内凝结物的模型
当使用不可发酵的碳源（乳酸盐）将原代-酵母细胞从富（YP）转换为最小（S）培养基时，尽管存在氮，它们仍诱导自噬。这种诱导细胞大量利用线粒体的自噬诱导方案，使研究人员能够识别在高度糖酵解生长条件之外，还存在其他自噬调节蛋白。使用视觉筛选，鉴定了编码三种蛋白质复合物（Iml1-Npr2-Npr3）的基因，这些蛋白质是从YPL转换为SL培养基后诱导自噬所必需的，但不是由于高葡萄糖中完全氮饥饿引发的自噬。该复合物已经成为TORC1的更具进化保守的负调节因子，其响应于氨基酸不足而起作用。
Pbp1，哺乳动物ataxin-2的酵母直向同源物。 ataxin-2中的三核苷酸重复扩增与神经退行性疾病如脊髓小脑性共济失调和肌萎缩侧索硬化密切相关。然而，对于Pbp1 / ataxin-2其他结构域是否有其他功能，不是很清楚。
在第一篇文章中，将Pbp1鉴定为需要线粒体呼吸的条件下TORC1信号传导和自噬的专用调节蛋白。 Pbp1在呼吸生长期间特异性结合TORC1，但利用额外的富含甲硫氨酸的低复杂性（LC）区域来抑制TORC1。 该LC区域引起相分离，形成可逆的原纤维，并且能够自我结合成TORC1抑制所需的组装。 在体外减弱相分离的突变体表现出降低的抑制TORC1和诱导自噬的能力。 总而言之，该研究结果揭示了线粒体呼吸所需的细胞内信号和代谢的意外空间组织和调节；
在第一篇文章发现了ataxin-2/Pbp1的酵母直系同源物，它是细胞控制TORC1活性以响应线粒体活性状态所必需的。但是，与迄今为止在许多不同RNA结合蛋白中表征的LC结构域不同，Pbp1的LC结构域不富含芳族氨基酸。相反，Pbp1LC结构域的序列含有异常高的蛋氨酸残基。在Pbp1的150个C-末端氨基酸残基内，甲硫氨酸出现了24次。系统诱变实验证明了这些蛋氨酸残基的体内功能与Pbp1 LC结构域与相分离功能相关。Pbp1几乎不含芳香族氨基酸，是怎么启动相变过程的，让人捉摸不透。
Pbp1 LC结构域与相分离功能的模型
在第二篇文章，Benjamin P. Tu团队表明Pbp1甲硫氨酸残基对过氧化氢（H2O2）介导的体外和活细胞氧化敏感。蛋氨酸氧化以蛋氨酸亚砜还原酶逆转的方式熔化Pbp1液体状液滴。这些观察结果解释了Pbp1 LC结构域如何可逆地形成不稳定聚合物使蛋白质能够作为细胞氧化还原状态的传感器发挥作用。
参考信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30226-0#
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30227-2
