心血管药物临床试验设计中的一些问题（一）
任何一种治疗性药物从开发研制、上市注册到走向成熟应用，需要经过多种设计类型的临床试验进行评价，一般将其分为两大类别：一种是按照国家药政管理部门根据法规要求申办者必须完成的临床试验；另一种是申办者或研究者为深入研究或了解不同干预效果而发起的临床研究。
截至2019年7月，中国大陆在美国国家医学图书馆临床试验数据库中注册的临床研究有接近1.5万个项目，几乎是2016年的两倍，其中心血管疾病有 关的临床注册试验共有2093个[1]。以2017年为例[2]，我国发表的3000多篇心血管疾病相关的论文中，刊登在国际心血管领域顶尖杂志的仅有 27篇。所开展的试验研究和论文的高产，是否高质量？我们能否在十年内赶上发达国家水平？回顾过去：2007年，有学者进行了针灸这一中医疗法的随机对照 试验评价，但纵观十年的论文发表情况，我国的针灸试验的CONSORT评分竟明显低于其他国家[3]；2009年，杜克大学的医药学研究人员在《新英格兰 医学杂志》上发表文章[4]说：“海外药物临床试验现象的兴盛，为医疗研究提出了一个至关重要的问题：这些试验结果是否确凿可信？换一个试验地点是否可以 得出同样的结论？”；2012年，彭博社披露抗凝药阿派沙班虽于12月份获得FDA批准，不过阿派沙班的获批却因中国区临床试验中心的数据造假延迟了9个 月。
我们应该清醒地认识到，我国的临床研究水平和质量仍须努力提高，正如近期2019新冠疫情爆发以来，一拥而上多达200项的新冠病毒肺炎临床试验因设计不良陷入尴尬[5]。
中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组早在1998年就专门撰写了《心血管药物临床试验评价方法的建议》[6]，以期使心血管系统药物临床试验 工作更规范、更符合国内新药评价的要求和接近国际的有关要求。20多年后，我们的研究是否达标了，本文将结合心血管专业的特点，以2019年在国内期刊杂 志上发表的心血管随机对照临床试验为例，探讨心血管临床试验的设计问题。
表1 临床研究设计方法[7]及举例（含糖饮料是否不利于心血管健康[8、9]）
*出于伦理考虑，应入组有饮用含糖饮料习惯的人群，观察戒掉含糖饮料是否减低罹患心血管疾病的可能。且需要确认代糖饮料不会增加次生风险。
一、临床试验设计方法
开展一项研究，首先需要进行严谨的设计，提出科学假设后，确定研究设计类型、研究对象、变量等，通过一系列工作进而验证所提出的假设。虽然是一件复杂的事情，但是科学合理的设计是一项试验研究的良好开端，也是保障其顺利完成的基石。常见的设计方法见表1。
二、以随机对照试验为例分析心血管临床试验设计问题
随机对照试验的基本方法是，将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，在这种严格的条件下对照效果的不同。在研究对象数量足够的情况下，这种方法 可以抵消已知和未知的混杂因素对各组的影响。常见试验设计分类中以随机对照试验为证据的最高等级，现以随机对照试验发表情况管中窥豹，根据试验设计要素进 行问题分析。
计算机检索中国知网、万方、维普数据库收录的2019年1月至2019年12月国内期刊上公开发表的有关心血管疾病的随机对照临床试验。纳入评价分析 的试验限定为药物作为干预措施，是否为盲法试验不做限制，检索时间为2020年1月。检索筛选和入选研究的基本情况，见图1、表2。
图1 2019年心血管疾病随机对照临床试验筛选情况
（一）研究对象的确定
所选择的研究对象应具备代表性，一般应制定入选（纳入）标准、排除标准、剔除/退出标准。在入选的55篇文章中，有46篇（83.64％）规定了入选 标准，43篇（78.19％）规定了排除标准，8篇（14.54％）规定了剔除/退出标准。没有规定研究对象合格标准的文章应用某一疾病的诊断标准作为筛 选研究对象的依据。
表2 2019年国内期刊发表55项心血管疾病随机对照试验情况
同时合格标准的制定也有缺陷：1.有文章规定入选年龄为52－74岁，并非依据常见的中年、老年的年龄段划分范围，也未明确规定是否可以入组52和 74这两个年龄限，而是选择了两组中入选年龄较宽的一组的实际年龄上下限。2.入选人群的疾病轻重程度未明确规定。21项心衰研究中，8项研究没有对入选 时受试者的心功能情况进行分级规定，或在入选人群的基线情况中也没有报告两组受试者心功能分级是否均衡。3.一些排除标准描述模糊，如“经体格检查和实验 室检查，排除严重的心、脑、肝、肾并发症”，虽然规定了需要经过实验室检查，但是并未规定如何判断“严重”程度，具有可操作性的做法应该是给出一些实验室 检查结果的合格范围，表述为：XX检查结果不得超过正常值参考值上限的XX倍。
可见，对于入选合适人群作为研究对象标准的完整性和严谨性均有一定欠缺。
（二）对照的选择
研究者发起的随机对照研究中，有8项（14.55％）选择了安慰剂对照，有些研究描述为“在对照组治疗方案的基础上加用XX药物”，43项是以背景治 疗为基础加用研究药物、对照药物或安慰剂，使用安慰剂作为对照的8项研究均是有基础治疗的。发表的研究未在背景和简介中阐述选择对照组的依据。
（三）样本量的确定
评价的研究样本量的平均值145.85例，最小44例，最大619例，中位104例。其中近一半（45.45％）的研究样本量在100例以下，按照药 品注册要求，开展Ⅱ期临床试验的病例应不少于100，Ⅲ期不少于300，且符合统计学要求。Ⅱ期研究是药物效应的初探和量效关系探索，Ⅲ期研究是疗效的确 证阶段，由此看来要对一个药物或是已上市的药品进行疗效上的验证应至少需要几百个病例。
值得关注的是，仅有4项研究报告了如何确定样本量，其他文章均未报告入组例数的依据和理由，而在文末讨论中往往又会提出研究的局限性包括了样本量小这一问题。样本量小是不利于研究结果外推的，报告的价值也就下降了。
确定一项研究的样本量需要考虑的因素包括设计的类型、主要疗效指标的明确定义（如在降压药的临床试验中应明确说明主要指标是从基线到终点的血压改变 值，还是试验终点的血压达标率）、界值、检验统计量、检验假设中的原假设和备择假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误率以及处理脱落和方案违背的比例等[10]。目前有很 多软件可以协助研究人员很好地计算出样本量。如，PASS（Power Analysis and Sample Size）是用于效能分析和样本量估计的统计软件包。
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