心血管药物临床试验设计中的一些问题（二）
（四）研究干预的描述
近一半的研究为小于4周的短期研究，平均随访周数为13.2，中位随访周数为8，最长104周，最短0.1周（1天）。对于慢性心血管疾病而言，短周 期研究的结果是不全面的，一方面由于时间短，可能观察不到关注的心血管事件发生，药物长期使用的安全性事件缺失，另一方面需要比较出组间的疗效差异，短期 研究也可能会导致假阴性的结果。
研究干预的描述和设定上，有些研究并不严谨。1.干预组描述为“所有患者给予西医标准治疗，在此基础上，治疗组患者纳入当天开始口服XX药物”，但是 文章并未报告西医标准治疗的具体内容和组间用药是否有差异。2.在治疗干预中根据疗效进行了剂量滴定的研究，并没有在结果中描述，组间治疗剂量是否有差 异。3.治疗干预表述模糊，“对照组给予强心、利尿、扩血管等抗心衰的药物治疗，如地高辛”，并未明确所使用的对照药物的具体品种和剂量，研究的可重复性 差。
（五）评价变量的选择
《心血管药物临床试验评价方法的建议》中对各类心血管药物的疗效评价均有较为详细的推荐。但是从研究的发表情况看，评价变量的选取并不理想。
以发表较多的心衰研究为例，评价方法分为近期和远期两类，近期的疗效适宜用来评价急性心衰，可以选择临床症状和血液动力学的改善作为终点。远期的疗效 观察应在此基础上增加患者运动耐量和生活质量的提高或是心衰的再住院率及心衰用药量的增加。同时无论近期还是远期，终点还应包括死亡（所有原因引起的死 亡）和心血管事件的发生（如肺水肿、心肌梗塞、严重心律失常等）。显然按此标准，21项研究中能够充分评价心衰药物效果的并不多。研究周期普遍较短，再住 院，心血管事件，心衰药量增加与否的报告不足。
研究以主观评价为重要疗效指标时，应该至少对受试者和评估者设盲。常见的主观评价有临床症状评估、图像质量评估、生活质量量表等。虽然主观评价指标不及实验室、影像学检查这类指标客观性强，但是症状和生活质量与受试者的治疗感受息息相关，是不能被忽略的。
入选评估的研究中并没有以药品注册上市为目的，多为研究者发起的研究或是上市后的再评价。这些已上市药品的疗效是经过确认的，因此在结合研究目的设计 评估的变量和指标时，更多的应该倾向于长期观察心血管并发症、靶器官损害和安全性监测。如，9项高血压研究还是以研究降压效果为主，平均随访时间为 10.8周，仅有1项研究在安全性指标中报告了肝肾功能的情况，没有报告心血管事件的研究。
（六）混在因素控制
随机对照试验的优势在于能够最大限度的控制混杂因素，减小偏倚，但是有些设计和流程的不完善，使得这种复杂且成本高的试验设计失去了原有的优势。
1. 洗脱期
当入组并非新确诊、未经治疗的受试者参加临床试验时应该设置洗脱期，一般在随机化前安排洗脱期（或称导入期，交叉设计时在两个试验阶段中间安排冲洗 期），完成洗脱后将此时的受试者情况视为基线水平。以抗心律失常临床试验为例，如入选的受试者原先服用过抗心律失常的药物，在正式入组前应先进入洗脱期， 该期长短视原先使用的抗心律失常药物的半衰期长短而定，可以结合受试者停药耐受情况统一规定3－5个半衰期。一般的抗心律失常药物半衰期较短，洗脱期为2 周，但由于胺碘酮的半衰期为14－28天，因此其洗脱期至少为5个月。本文筛选到的7项抗心律失常研究中，有3项研究包括胺碘酮的使用，且没有研究设置洗 脱期。又如，有些药物的代谢特殊，胆固醇酯转移蛋白抑制剂Anacetrapib在脂肪组织的蓄积浓度较高，代谢周期长，停药后浓度仍呈上升趋势，即使在 停药后8周，受试者体内LDL－C和HDL－C水平较基线仍有明显改变，其半衰期大约在3－4周。类似这样的药物，如果在进入研究前曾经使用过，会导致评 估结果的不准确。
2. 研究期间禁用药
上面所说的为进入研究前的受试者用药情况，也就是说我们是否得到了准确的基线值，另外，我们还需要关注进入试验研究后，受试者除试验药物以外的用药和 干预情况。55项研究中仅有3项规定了研究期间禁止使用的药物。有个别研究在排除标准中规定了会排除试验中使用了方案规定的禁用药物，但并没有在文章中报 道哪些是禁用药物。
3. 随机方法
19项研究在文章中报告了产生随机序列的方法，以随机数字表为主。而另外的研究多报告为按照“随机对照原则”，具体使用的随机方法并没有说明。甚至有 一项研究报告为“按照抛硬币方式进行分组”，且入组的108例急诊危重症患者平均分配，对照组和观察组各入组54例患者。我们可以运用统计学估算一下发生 这一情况的概率，也可以使得我们以一种幽默的方式，印象深刻地复习一遍概率论。同时也建议，鉴于“随机”是随机对照临床试验的关键步骤，无论是设计和实施 过程中均十分重要，因此应邀请统计学专家共同及早参与。
抛硬币时，出现正面的概率为p，正面次数为k，正反次数相等，那么出现反面的次数也为k，2k=n。
另外，我们也可以算出抛108次硬币的“95％预测命中区间”
由此，44≤x≤64
（七）安全性评价
由表3我们可以看出，不良反应的观察需要的样本量很大，这是药品注册阶段临床试验无法充分满足的。因此，药监部门要求药品上市后评价应该加强对不良反应的监测。
我们检索到的55项研究均为已上市药品的研究，但是其中仅有24项设计了安全性评价部分，且报道的质量也不高。没有将不良事件的严重程度进行分级是普遍存在的问题。
可见研究者对于安全性评价和报道的意识和重视程度仍然不足。有研究对临床试验中研究者上报不良事件进行意向性态度分析[11]，结果显示部分研究者觉 得上报不良事件有消极影响，如增加医疗事故风险，引发与其他医师的关系紧张/妥协，破坏与患者之间的信任及耗费时间等。
表3 欲发现1,2,3例不良反应需观察病例数（95％把握度）
三、结语
简言之，虽然近年来在我国基金投入增多的背景和研究人员的热情下，心血管疾病的研究不断增多，所发表的文章数量也在增多，但是转化出的成果和文章体现 出来临床研究的质量和水平并不高，这一点从文章的研究设计已经看出。今后，我国的研究人员应该更充分的利用病历资源丰富的优势，提高研究水平，借鉴 TIMI小组（Thrombolysis in Myocardial Infarction，简称TIMI）这样的经验，根据不同亚学科，依托专业协会或是学术机构，成立这类的小组，汇集具备不同专业背景和技术的人员，一起 开展高水平临床研究。搭载人工智能、可穿戴设备[12]等创新技术，改善临床研究中的短板，使得研究设计科学、合理、可行，研究数据可及，研究结果更为可 信，将临床研究的真实发现更好地应用于临床实践。
