世界卫生组织髓系肿瘤急性体系白血病分型有关标准和...
世界卫生组织髓系肿瘤急性体系白血病分型有关标准和细则
世界卫生组织（WHO）新分类将髓系肿瘤分为骨髓增殖性疾病（MPD），骨髓增生异常-MPD（MDS-MPD），骨髓增生异常综合征（MDS）以及急性体系白血病（AML）四大类疾病。这一分类是以独立的疾病为基础，反映了造血组织肿瘤分型的最新进展并突出分子生物学检测与临床之间的关系。WHO分类的意图是将以前以形态学为主的分类系统与新近出现的科学资料结合起来，将已经证明具有临床、形态学、生物学和遗传学信息关联的疾病纳入一个临床实用的现行命名系统，而且还会随着肿瘤分子生物学信息的积累，对这一分类方案框架作相应修订以涵盖新的发现。
如FAB分类确认了三大类髓系肿瘤：AML、MDS和MPD，依靠形态学、细胞化学、细胞免疫表型特征，以原始细胞计数、及其系别定向和成熟水平为主要指标来确定类型。但是细胞遗传学和分子生物学及其他特征，如AML前有无MDS病史均可明显影响疾病临床行为，而这些特征并不一定与FAB亚型有关联。因此，WHO将细胞遗传学、临床特征与形态学、细胞化学、免疫表型联合应用统一在一个分类系统方案中，并以此来界定不同病种。WHO将AML分为六个类型，与FAB分类的最大不同点在于：把原始细胞诊断AML下限定得更低；将AML分为有独特临床和生物学特点的亚型。本文介绍WHO髓系AML分型的若干细则。
“原始细胞的基数标准、定义和计数WHO将诊断AML原始细胞基数标准定为≥20%。FABMDS分类中的转化中原始细胞增多难治性贫血（t-RAEB）与伴有MDS的AML常有相同的几个重要的生物学和临床特征，WHO认为它们的本质应是同一疾病。但也有认为t-RAEB与AML有明显不同。
原始细胞的范围被归纳为粒系、单核系和巨核细胞系白血病的原始细胞，以及AML-M3白血病的原始细胞，而M3原始细胞则特指为异常早幼粒细胞（表1）。
除急性红血病外，白血病的原始细胞百分比是指骨髓所有有核细胞中原始细胞的百分比。若某一白血病同时伴有另一造血系肿瘤时，如治疗相关AML同时患浆细胞骨髓瘤时，计数原始细胞是不包括非髓系肿瘤细胞。
表1 WHO髓系AML中有关原始细胞的标准和要求
| 原始细胞基数标准 | ≥20%（可诊断为AML的任一亚型）。 |
| 原始细胞的范围 | 是指骨髓粒系、单核系和巨核细胞系的原始细胞，包括M3的颗粒过多早幼粒细胞，而且不限于CD34阳性细胞。 |
| 计数原始细胞的有核细胞数 | 如有可能，外周血涂片应计数200只白细胞，骨髓涂片中应计数500只有核细胞中的原始细胞。 |
| 原始细胞的百分比 | 是指除M6a外骨髓所有有核细胞中原始细胞的百分比，若同时患有髓系外肿瘤时，计数原始细胞是不包括非髓系肿瘤细胞；髓系细胞是指来源于骨髓的粒系细胞、单核系细胞、红系细胞和巨核细胞。 |
| 髓系肿瘤的依据 | MPO阳性，非特异性酯酶阳性，髓系相关抗原阳性（如CD117、CDl3、CD33），有特征的形态学（如Auer小体）等。 |
| 与骨髓切片的联系 | 骨髓原始细胞计数应与骨髓切片中估计的原始细胞数量相联系， 同时分析或评估肿瘤原始细胞伴随的成熟程度以及有无增生异常。 |
注：有重现性染色体异常，原始细胞比例可以不足20%。
形态学与分子遗传学
WHO的AML、MDS和MPD分类中包括了特征的细胞遗传学亚型。如有可能，须检测肿瘤细胞的分子遗传学。1976年提出的FAB分类AML，提供了一个一致性的细胞形态学和细胞化学的框架，这一框架能够意识到遗传学损害的意义，许多AML患者伴有髓系成熟和增殖的细胞信号传导途径的相关遗传学异常。如AML-M3和M4Eo的形态学特征可提示有细胞分子遗传学异常。然而，尽管形态学分类能辨识出AML的形态学异质性，但形态学和遗传学的相关性并不总是存在的，分子遗传学的检查结果比形态学能更好地反映白血病的预后和生物学特性。髓系肿瘤的重现性分子遗传学异常往往能用反转录聚合酶链反应、 荧光原位杂交来确认，并应在病程中定期进行，以建立一套完整的细胞遗传学资料以监测分子遗传学演变。
比较急性白血病FAB分类与WHO分类见表2
具体分类
表2 急性白血病FAB分类与WHO分类的比较
| FAB分类 | WHO分类 | |
| 分类基础 | 细胞起源类别和标准药物疗法为主的分类 | 造血和淋巴组织肿瘤临床、形态和生物学信息整体考虑的综合分类 |
| 发病方式 | 原发（de novo） | 原发，继发（治疗相关），有MDS病史 |
| 诊断技术 | 形态学为主结合免疫学等 | 形态学，免疫学，遗传学和分子生物学等 |
| 诊断标准 | 骨髓原始细胞＞30% | 骨髓原始细胞＞20% |
| 个别病例 | 容易 | 比较容易但费用高 |
| 多科协作 | 容易 | 不容易 |
依据原始细胞计数、系列特性和分化或成熟程度并运用形态学、细胞化学、免疫表型的特点，结合分子遗传学（分子生物学）分为以下六个类型。
有重现性（recurrent）分子遗传学特征AML：伴﹛t（8；21）（q22；q22），AML1（CBF-α）-MTG8﹜的AML；伴﹛t（15；17）（q22：q11-12）和变异，PML-RARα﹜的急性早幼粒细胞白血病；伴﹛inv/del（16）（p13；q22）或t（16；16）（p13；q11），或t（4；11），或t（11；19），MLL基因﹜异常的AML。实际上这四种类型分别代表了FAB形态学分型中典型的AML-M2、M3（M3v）和M4Eo和M5（M4）。
这类AML常与原发AML有关，分子生物学异常表型与形态学密切相关，以致在显微镜下观察外周血和骨髓细胞形态时常可预测其分子生物学的改变，除11q23异常外，并可预示患者良好的治疗反应（预后良好组），被视为真正独立的临床病理遗传学病种。而且，当患者这些重现性分子遗传学异常特征出现时，原始细胞低于20%亦可诊断为AML，因为其分子生物学已显示出其具有克隆性肿瘤的生物特性。或﹛t（8；16）（p11.2；p
13.3），MOZ-CBP﹜，以及﹛t（6；9）（p32；q34），DEK-CAN）﹜，分别见于伴巨噬细胞增多的M5b（或M4）和伴嗜碱性粒细胞增多的M2（M2Baso），形态学、临床表现与分子遗传学也常有相关生。T（3；3）易位常见于伴有多系发育异常的AML。11q23异常与MLL基因受累虽为常见异常（预后不良组），但多与 M4和M5有关。
除了较为常见的遗传学异常外，少见的新发现变异型有：﹛t（11；17）（q23；q21），PLZF-RARα﹜，﹛t（5；17）（q32；q12)，NPM-LARα，t（11；17）（q13；q21），NuMA-RARa﹜，这三个分子生物类型见于AML-M3常表现不典型形态学。
2、伴多系病态造血AML：现在，AML可以按其明显不同的生物学特征划分为单独的两类：MDS演化的或有类似于MDS特点AML和原发的无明显骨髓增生异常特点的AML。这两类疾病提示它们的发病机制不同。MDS相关白血病特点是：有多系病态造血；有预后不良的细胞遗传学异常；发病率随年龄而增长；发病机制是由于造血干细胞遗传物质长时间多次受损导致。原发AML通常无明显的多系病态造血，常提示有预后更好的细胞遗传学异常，尤其是某些重现性染色体易位和倒位，治疗效果好，无病生长期和总生存期长，为儿童和年青成人中患者常见的白血病类型。
MDS演化的或有类似于MDS特点的AML，即伴有多系病态造血（也称之增生异常或发育异常）的AML，根据病史又分为MDS和（或MPD）的AML和无MDS的AML。有MDS或MPD的AML至少存在病史 6个月以上，确诊比较容易；无先期原发（de novo） MDS的AML的形态学标记是多系病态造血细胞的存在，细胞学的标准是外周血或骨髓中原始细胞至少达20%，且骨髓中至少有两个系列的50%以上的细胞为病态细胞（发育异常）。有病态造血的AML完全缓解率低，常见染色体异常有-5，5q-，-7，-7q，+8，+9，+11，17p-，20q-
