费城染色体阴性急性髓系白血病复发后出现费城染色体...
费城染色体阴性急性髓系白血病复发后出现费城染色体病例报告
费城染色体由9号和22号染色体易位形成特 征性Ph染色体和具有酪氨酸激酶活性的 BCR - ABL融合蛋白,是慢性粒细胞白血病的重要细胞 遗传学标志｡此外,Ph染色体也常见于高危急性 淋巴细胞白血病｡急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者出现Ph染色体临床上十分罕 见,检出率仅约0.5%~3.0%〔1-3〕｡Ph阳性 AML 发生率较低,缓解率低,预后差｡Ph阴性 AML复 发为Ph阳性 AML极为罕见,国内尚未发现相关 报道｡现总结报道1例Ph阴性 AML继发性出现 Ph染色体的患者,以期提高对本病的认识｡
1 病例资料
患者,男,66岁｡2015年9月因“发热､乏力20 余天”就诊于当地医院,查血常规示:白细胞1.3× 10 9/L,红细胞2.09×1012/L,血红蛋白69g/L,血 小板54×10 9/L｡骨髓像:骨髓有核细胞增生活跃, 原幼单占37%｡流式细胞术免疫分型:早期髓系细 胞占31.92%,表达 CD117,CD33,CD34,CD123, HLA-DR,CD64,CD38,CD13,MPO,部 分 表 达 CD15｡二代测序技术检测 AML 42种相关基因突变(DNA)未发现存在基因突变｡PCR检测白血病 30 种 融 合 基 因 (包 括 BCR-ABL190 和 BCR - ABL210)均阴性｡染色体核型:47,XY,+8[10]｡ 确诊为急性单核细胞白血病｡2015年10月4日给 予DA方案化疗后达到完全缓解｡2015 - 11-2016 - 10相继给予 DA､AA､AA､MA､MD-Ara -C方案巩 固5个周期,期间复查骨穿原幼单均小于5%,流式 细胞术检测微小残留白血病(MRD)异常髓系细胞 波动于0.2%左右｡ 2016年12月30日复查骨髓像:骨髓有核细胞 增生明显活跃,原幼单占6.5%｡MRD:原始､幼稚 髓细胞占10.1%,免疫表型为 CD34(+),CD117 (+),CD33(+),HLA-DR(+),CD13(+),CD36 (-),CD64(-),CD14(-),CD56(-)｡疾病复 发,再次给予2个周期 DA 方案诱导治疗,均未达 完全 缓 解｡2017 - 04-2017 - 11 相 继 给 予 IA､ DCAG､HA､DCAG､DCHG方案化疗,期间多次复 查骨髓像原始细胞波动于6.0%~13.5%,流式细 胞术检测 MRD异常髓系细胞波动于3%~10%｡ 2017年12月复查骨髓像:原幼单占16%,流式细 胞术检测 MRD异常髓系细胞占26.7%｡ 2018年1月因肺部感染入我院,体检:浅表淋 巴结未触及肿大,胸骨无压痛,双肺可闻及湿啰音, 肝脾肋缘下未触及｡血常规:白细胞23.15×10 9/ L,红细胞3.58×1012/L,血红蛋白104g/L,血小板334×10 9/L｡骨髓像:骨髓有核细胞增生活跃, 原始单核细胞占12.2%,幼稚单核细胞占5.6%｡ 流式细胞术检测 MRD:异常髓系细胞占37.08%, 免疫表型:CD34(+)CD117(+)CD13(+)CD56 (-)HLA-DR(+)CD15(-)CD14(-)CD64(-) CD19(-)CD7( part+)CD45(dim+)｡二代测序 技术检测 AML 42种相关基因突变(DNA)未发现 存在基因突变｡白血病相关融合基因筛查定性检 测(43项):BCR-ABL190阳性｡PCR 检测 BCR - ABL190示:ABL 9.93×10 5 拷贝/ml;BCR-ABL 190 5.82 × 10 4 拷 贝/ml;BCR-ABL190/ABL 58.61%;PCR检测BCR-ABL210示:ABL 1.57× 10 5 拷贝/ml;BCR-ABL210低于最低检出极限拷 贝/ml;BCR-ABL210/ABL低于最低检出极限;IS 低于最低检测下限｡荧光原位杂交(FISH)检测 t( 9;22)BCR-ABL阳性[142/200]｡染色体核型分 析:47,XY,+8, t( 9;22)( q34; q11)[10]｡诊断为 复发难治性 AML伴BCR-ABL｡给予羟基脲降低 白细胞､碱化尿液及抗感染治疗,肺部感染好转后, 给予伊马替尼400mg qd口服｡ 2018年2月22日复查骨髓像:骨髓有核细胞 增生活跃,原始单核细胞 5.8%,幼稚单核细胞 6.6%｡流式细胞术检测 MRD:异常髓系原始细胞 占32.04%｡融合基因检测到BCR-ABL190/ABL 为21.90%｡患者 MRD较上疗程下降,未出现发 热等感染症状,继续给予伊马替尼400 mg qd口 服,同时给予来那度胺､联合人重组干扰素α - 1b､白 细胞介素-2调节免疫治疗,2018年4月因肺部感 染死亡｡
2 讨论
Ph染色体是一种常见的细胞遗传学异常,可 见于多数慢性粒细胞白血病､部分急性淋巴细胞白 血病及少数 AML｡t( 9;22)累及9q34上 BCR 原 癌基因和22q11上 ABL原癌基因,形成BCR-ABL 融合基因,编码具有酪氨酸激酶活性的蛋白〔 4〕｡ 2016年 WHO将Ph阳性 AML作为 AML一个新 的亚型:没有慢性粒细胞白血病慢性期和加速期病 史,初诊时FAB分型为 AML,流式细胞术未检测 淋系抗原表达,细胞遗传学和分子生物学检测到 Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因〔5-6〕｡Ph阳 性 AML主要发生在 AML伴 NPM1突变､核心结 合因子相关性急性髓系白血病(CBF-AML)和伴有 骨髓增生异常的AML〔 7〕｡Ph阴性AML患者远期 出现Ph染色体在 AML患者中不到0.1%〔 8〕,倾向 于发生在CBF-AML中〔9-10〕｡ Shah等〔10〕发现Ph阴性 AML进展为Ph阳性 AML的患者,Ph染色体发生在初诊后的10~53 个月,一般处于第1次复发､第2次复发或者疾病 终末期｡Chen等〔11〕报道了3例远期出现Ph染色体的 AML患者,发现远期出现的 Ph染色体更倾 向于发生在疾病进展和复发时｡多数患者复发时 除Ph染色体外还伴有其他染色体异常｡
本例患者 Ph染色体发生在远期复发时,提醒我们在治疗 AML缓解后多次复发时要考虑继发性克隆的 出现｡ 本例患者在出现 Ph染色体后检测到 BCR - ABL190克隆表达,Shah等〔10〕报道的11例 Ph阴 性 AML 进展为 Ph阳性 AML 的患者均检测到 BCR-ABL190,仅1例 MDS转化的AML患者同时 检测到BCR-ABL190和BCR-ABL210｡结合本例 及相关报道,我们可以总结出 AML远期出现 Ph 染色体BCR-ABL190克隆较BCR-ABL210更为常 见〔10-12〕｡ AML患者复发后出现Ph染色体,目前认为有 3种可能的解释,一是在初诊时 Ph阳性细胞已经 存在,由于处于有丝分裂中期的细胞或者Ph阳性 细胞数量过低,现有的技术未能检测到,长期化疗 使患者体内的Ph阴性克隆逐渐减少,而Ph阳性克 隆在选择性压力下逐渐增殖并被筛选出来;二是目 前认为 AML来自两类突变的组合效应,即白血病 的发生包括Ⅰ类突变(例如BCR-ABL､FLT3 - ITD､ c -KIT等)引起的造血干细胞的增殖或存活优势; Ⅱ类突变(例如PML-RARa､AML-ETO､MLL等) 引起的抑制造血分化和细胞凋亡｡远期出现的Ph 染色体可能进一步说明 AML的多步发病和多重 打击机制〔 7,13〕;三是由于遗传物质不稳定,化疗引 起的 DNA 损伤导致疾病进展过程中出现克隆进 化〔10,12〕｡ 目前认为 Ph阳性 AML总体预后不佳,此类 疾病对蒽环类及阿糖胞苷的化疗反应差､缓解率 低､生存期短〔 8〕｡Neuendorff等〔 7〕总结了7例接受 复发难治性 AML伴BCR-ABL患者接受酪氨酸激 酶抑制剂(TKI)类治疗的预后,发现有3例患者获 得了Ph阳性克隆的清除｡TKI类能特异性抑制 BCR-ABL表达,阻断细胞信号转导､抑制 BCR - ABL阳性细胞增殖,并诱导细胞凋亡｡TKI类作 为一线方案及挽救治疗方案可使Ph阳性 AML获 得良好的疗效,诱导化疗完全缓解后应用 TKI类 进行维持治疗,可获得10~19个月的完全缓解〔14〕｡ 早期应用 TKI联合化疗,完全缓解后尽早行异基 因造血干细胞移植,可有效改善预后〔15-17〕｡目前 还需要进一步研究和积累病例来研究 TKI治疗远 期出现的Ph阳性 AML患者的疗效｡
参考文献略。
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