科学无国界：李晓江团队醉心科学，研究成果论文一览
2019年5月23日，埃默里大学发表声明称，“李晓江和李世华教授夫妇没有充分公开外国研究资金的来源以及他们为中国研究机构和大学所做的工作的范围，因此决定关闭其所在实验室。”与此同时，埃默里大学还解雇了李晓江和李世华教授夫妇，以及该实验室部分中国雇员，并要求他们30天内遣返回国。一时间国内外学术圈一篇哗然，本网站及时关注了相关事件的进展：埃默里大学批露开除李晓江及李世华的原因为未能充分披露外国研究资金来源及其在中国的工作范围，暨南大学校长宋献中透露：暨大全盘接手李晓江团队归国。
近期主要研究成果论文如下：
1.Cell Research：新突破，李晓江等团队首次在恒河猴产生帕金森病模型
一直以来，拥有一种能够随意控制基因表达的技术成了很多生物学家的梦想。CRISPR/Cas9系统的出现满足了这种需要，Cas9就像是一把DNA剪刀，在sgRNA的带领下，特异性地切割目的序列，并形成DNA双链断裂。RNA引导的DNA结合和切割蛋白已被证明是用于基因组和表观基因组编辑的变革工具，可用于各种细胞类型和生物体的编辑。
PINK1突变导致常染色体隐性遗传和早发性帕金森病（PD）并伴有选择性神经变性。 不幸的是，目前的PINK1基因敲除（KO）小鼠和猪模型不能概括在PD患者中看到相关的神经变性。 此外，小鼠脑中的内源性Pink1以非常低的水平表达，并且只能通过免疫沉淀检测，这意味着PINK1在哺乳动物大脑中的功能需要使用更接近人类的较大动物进行评估。
研究人员在以前使用CRISPR / Cas9靶向单细胞期胚胎中的猴基因，这一次使用相同的方法，设计了两个gRNA来靶向恒河猴PINK1中的基因外显子2（T1）和外显子4（T2），这些区域都在激酶结构域。将CRISPR / Cas9和PINK1gRNA注射到单细胞阶段的恒河猴胚胎中。来自注射胚胎的PCR产物的T7E1测定和测序显示靶向PINK1的高效率（61.5％）。将87个胚胎转移到28个替代恒河猴，最后产生 11个胎儿发育成足月并自然出生。
在这些存活的猴中，8个携带PINK1突变（M），3个是野生型（WT）。然而，三只突变猴（M1，M3和M4）是新生三胞胎，它们在出生后3-4天内难以存活并死亡。一只WT新生猴也死亡。另一只突变猴（M2）在出生后7天死亡，没有明显的症状。其他三只突变猴（M6，M7和M8）已经存活了三年；然而，M5减少了食物摄入并在1.5年时显示出虚弱状态，并且在麻醉后30天死于MRI检查。
对于存活时间较短的猴，研究人员发现在M1皮质和纹状体以及M2皮质中约65％-70％的PINK1等位基因携带~7.2kb缺失。 PINK1突变猴脑的蛋白质印迹分析也证实了PINK1，神经元蛋白（NeuN，PSD95，CRMP2和SNAP25）和双皮质素（DCX）的不同程度的缺陷。对于活猴，MRI和视频监测研究显示，具有PINK1突变的1.5岁成年猴显示皮质中的灰质密度显著降低。尽管睡眠行为没有改变，M5和M6猴子也表现出运动减少。 对M6猴脑基因组DNA的分析也显示PINK1外显子2和外显子4在各种组织中的大量缺失，并且蛋白质印迹分析显示皮质和黑质中PINK1表达与年龄相比显著降低。
PINK1突变猴中观察到的显著神经元丢失未在PINK1 KO小鼠或猪中报告，并且可能与PINK1的灵长类动物特异性表达和功能相关。然而，大多数PINK1突变患者并未表现出与PINK1突变猴相同的严重表型。 PINK1突变猴和患者之间神经变性和表型的差异很可能是由于不同类型的PINK1突变。越来越多的证据表明，PINK1的功能是多样的，并且其功能障碍不仅在PD中，而且在癌症和其他疾病中也有所作用。PINK1突变猴的产生揭示了PINK1在灵长类大脑中的关键功能，并将提供一个新的研究PINK1的多种功能和与PINK1功能障碍相关的发病机制的工具。
2.Molecular Neurodegeneration：CRISPR 猴模型揭示PINK1在灵长类动物大脑中的独特作用
PTEN诱导PINK 1的突变是一个编码线粒体丝氨酸/苏氨酸激酶的基因，导致常染色体隐性帕金森病(PD)。大量体外研究发现，PINK 1被招募到受损的线粒体中，导致Parkin和泛素磷酸化，通过自噬消除衰老和功能失调的线粒体，这种过程称为有丝分裂，控制线粒体的质量。然而，目前的PINK 1基因敲除(KO)动物模型还没有证实这些重要的体外发现，也没有重新描述PD中所见的选择性和显性神经变性。最近，研究人员用CRISPR/Cas9建立了PINK1KO猴模型，发现该模型在皮层、纹状体和黑质中表现出强烈的神经变性。这一发现提出了为什么猴子的大脑在PINK1被敲除时会出现神经变性，以及为什么这种严重的神经变性不同于具有PINK1突变的患者的年龄依赖性和进行性神经变性的问题。
在这里，研究人员运用用CRISPR/Cas9建立了一个含有PINK 1缺失的非人类灵长类动物模型。猴模型显示了不同脑区的强直神经变性，与PD患者的迟发性神经变性不同。由于携带PINK 1突变的人的病理资料有限，PINK 1突变猴子为我们提供了一个重要的动物模型来讨论PINK 1在灵长类动物大脑中神经元存活所必需的独特功能。同时还发现，人类PINK 1突变对这一独特功能的损害可能是年龄依赖性和进行性神经变性的原因之一。
3.Frontiers in cellular neuroscience：突变体Ahi1通过毒性Gainof功能影响斑马鱼视网膜轴突投射
Joubert综合征是一种以小脑蚓部发育不全和中脑后脑畸形为特征的发育障碍，称为磨牙征。JBTS可由30多个基因突变引起，其中大部分基因产物对纤毛功能起重要作用。Abelson辅助整合位点-1(AHI1)位点最初被确定为小鼠白血病和淋巴瘤的常见辅助Prerus整合位点。后来的研究表明，AHI 1的无意义或帧移突变与JBTS有关。基因图谱和关联研究还发现，AHI 1是精神分裂症和自闭症的易感基因。所有这些发现提示AHI 1在早期脑发育中起着重要作用，其功能障碍与神经和精神疾病密切相关，与异常的早期发育密切相关。
带有AHI 1突变的小鼠模型提供了关于AHI 1功能的非常有价值的信息。几个AHI 1基因敲除(KO)小鼠模型是通过删除外显子2、外显子2-5或第6-7外显子而产生的。这些不同的突变小鼠表明，AHI 1对早期发育和神经元分化很重要，因为AHI 1的缺失会导致小脑较小，出现不发达的蚓部，以及光感受器外段形成失败。然而，在AHI 1突变小鼠中未见异常轴突分离，这是人类JBTS的一种病理特征。
AHI 1突变小鼠轴突结构异常缺失的原因可能与AHI 1基因结构和表达的差异有关。事实上，小鼠AHI 1的N端区域缺乏盘绕结构域，这是存在于人类和斑马鱼中的N端AHI 1中。由于80%以上的人类AHI 1突变能产生含有N端区域的截短AHI 1，但缺少完整的W40重复序列和SH3结构域，因此，由于截短的人AHI 1对轴突投射的影响，可能导致轴突结构异常。为了支持这一观点，在四个家系中，AHI 1的纯合无义突变并没有导致JBTS表型。由于人类和鱼类AHI 1蛋白N端区域的相似性，我们使用斑马鱼来检测AHI 1突变是否会影响视网膜轴突投射。我们的发现支持这样的观点，即缺少完整WD 40重复序列的突变体AHI 1能够影响斑马鱼眼组织中的轴突投射。我们的发现还表明，在人脑中，AHI 1突变可能通过N端AHI 1的毒性功能增益影响轴突的丧失。
4.The Neuroscientist：聚谷氨酰胺疾病的临床拓展
多聚谷氨酸（POLYQ）包括亨廷顿病（Huntington’sdisease）的神经逻辑疾病的家族(HD)、脊髓小脑性共济失调(SCA)和脊髓性肌萎缩症(SBMA)和。这些都是遗传定义的，显性遗传的进行性神经变性是由不同基因的扩增的CAG重复引起的。编码细长的polyQ的基因座在相关的关联中伸展疾病蛋白。虽然这些多Q蛋白功能非常重要,不同地，PolyQ重复的扩展可导致不同息肉的许多常见病理特征疾病。首先，这些疾病是晚发性的，而Symptoms出现在中年，表现为不断恶化的表型然而，直到死亡为止，在大约15到20年的时间里，尤文的尼罗河案件确实存在。
然而，更长的重复规模与一个问题有关。较早的疾病发病年龄。第二，这些的特点是这些疾病是以内含物和微聚集体形式的异常折叠的ProTEIN的积累，它们主要存在于神经元中。虽然骨料或夹杂物是否有毒或保护仍然是争论的问题，含有聚集体的聚Q的形成与疾病进展相关，并且由蛋白质错误折叠导致的，关键的多Q膨胀-介导的分子改变，可导致蛋白质-蛋白质相互作用异常和-功能的毒性增益。第三，这些突变蛋白的表达在整个过程中是广泛的。身体，但神经元的特定人群是脆弱的，最终死亡，导致不同的认知和运动症状。
PolyQ疾病蛋白介导的肌肉病理学
多聚谷氨酰胺(PolyQ)疾病是一组遗传性神经退行性疾病，是由于其相关疾病蛋白中不稳定的polyQ重复序列的扩展而引起的。到目前为止，人们对每种疾病的发病机制仍然知之甚少，也没有有效的治疗方法。越来越多的证据表明，除了神经变性外，多功能蛋白还能引起外周组织广泛的异常。事实上，polyQ膨胀蛋白在全身各地都有表达，可以影响中枢神经系统(CNS)和外周组织的功能。polyQ病蛋白的外周效应包括脊髓和球肌萎缩(SBMA)、亨廷顿病(HD)、齿状苍白球萎缩(DRPLA)和17型脊髓小脑共济失调(SCA 17)患者或动物模型的肌肉萎缩和肌力降低。由于骨骼肌病理可以反映疾病的进展，比中枢神经系统中的神经变性更易于治疗，因此了解多Q病蛋白是如何影响骨骼肌的，将有助于阐明疾病的机制和新疗法的发展。在本文中，研究人员们将重点讨论多Q病骨骼肌病理学的重要发现，并讨论polyQ病蛋白主要外周效应的潜在机制，以及它们的治疗意义。
5.Digestive Diseases and Sciences：HAP1在人体消化系统中的表达和定位
HAP 1是一种与亨廷顿病(HD)发生相互作用的神经元蛋白。HD是一种神经退行性疾病，它是由亨廷顿的N-末端区域中的聚谷氨酰胺扩增引起的神经退行性疾病。扩展的聚谷氨酰胺扩增导致HAP1与亨廷顿蛋白更紧密地结合，表明HAP1功能障碍可能参与HD病理学。
与普遍表达的亨廷顿蛋白不同，HAP 1在大脑中富集。HAP 1是一种细胞质蛋白，与微管和多种类型的膜细胞器有关，包括线粒体、内质网、小管囊泡、内小体和溶酶体细胞器以及突触小泡。在大鼠脑中，HAP 1由两个亚型(HAP1-A，75 kD和HAP1-B，85 kD)组成，它们的C端序列存在差异。HAP 1在啮齿动物大脑中的表达水平不同，因为HAP 1在下丘脑、杏仁核和脑干中富集。下丘脑中的HAP 1可能在调节摄食量和体重方面起关键作用。HAP 1调节摄食功能的有力证据是，HAP 1基因敲除小鼠的食量减少和出生后死亡，这一表型可能是由于缺乏HAP 1的下丘脑神经元变性所致。
多项研究表明，HAP 1参与了膜受体的囊泡迁移、内吞。与HAP 1的内吞功能相一致，HAP 1也存在于胰腺细胞等内分泌细胞中。虽然先前的研究表明HAP 1存在于其他系统，如小鼠的胃和十二指肠，但目前尚不清楚HAP 1是否也在人类消化系统中表达。鉴于HAP 1在啮齿动物和人类中的不同亚型的表达，HAP 1在人类消化系统中的表达有助于我们确定HAP 1在消化系统中的参与程度。本研究采用免疫组织化学和western
blot方法检测HAP 1在人类消化系统中的表达和分布。研究检测了HAP 1在正常人消化道组织和一些良、恶性组织中的表达。该研究表明HAP 1在被检查的组织中有差异表达，提示HAP 1在人消化道的内分泌细胞中也起着一定的作用。
6.Acta Neuropathologica：Caspase-4介导灵长类大脑中TDP-43的细胞质积累
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种破坏性的神经退行性疾病，主要表现为大运动神经元变性导致的肌肉无力。43 kDa的TAR DNA结合蛋白(TDP-43)在ALS和额颞叶变性(FTLD)患者的大脑中积累和聚集。此外，TDP-43基因的突变也与家族性ALS和FTLD有关，表明突变型TDP-43在神经变性中起着重要作用。TDP-43是一个由414个氨基酸组成的核蛋白，由两个保守的RNA识别基序(RRM)和一个C端富含甘氨酸的结构域组成，与其他异质核糖核酸家族成员相结合。它参与多种细胞功能，包括基因转录、RNA处理和蛋白质稳态。
虽然TDP-43在N-端区域携带核定位信号(Nls)，在中间区域携带核出口信号(Nes)，但它定位于胞浆中，在ALS、FTLD和其他病理性康迪患者的不同脑区形成聚集。这种细胞质在人脑中的重新分布可导致TDP-43的核耗竭，而TDP-43的细胞质错误定位可导致毒性增加]。因此，TDP-43的细胞质错位在多种神经退行性疾病的发病机制中起着重要作用。
小鼠和灵长类大脑中TDP-43亚细胞累积的模型
TDP-43的细胞质积累是肌萎缩侧索硬化症、额颞叶变性和其他神经系统疾病的病理标志。然而，大多数转基因的TDP-43啮齿动物模型显示了TDP-43在大脑中的主要核分布.通过在恒河猴和小鼠大脑中表达突变体TDP-43(M337V)，证实突变型TDP-43分布于猴脑的细胞质中，且大多数突变型TDP-43仍保留在小鼠大脑的核内。灵长类特有的caspase-4，但不是小鼠同系物caspase-11，可以去除含有NLS的N端结构域，生成聚积在细胞质中的片段TDP-43。此外，Caspase-4在猴脑中的表达增加促进了内源性TDP-43的胞质积累，而抑制caspase-4则降低了内源性TDP-43在培养的人神经细胞中的细胞质分布。该研究表明，灵长类特异性caspase-4介导的TDP-43切割是导致它在灵长类大脑中的细胞质错误定位的原因，可能是一个潜在的治疗靶点。
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