刘光慧/汤富酬/曲静在骨关节炎基因治疗获新进展
细胞衰老和干细胞耗竭作为机体衰老的重要标志，是驱动老年疾病发生发展的重要因素【1】。骨关节炎是一种常见的衰老相关疾病，其发病率随年龄增长而逐渐增加。伴随着衰老，关节内的多种细胞，如软骨细胞、滑膜细胞、间充质干细胞均发生细胞衰老及功能退化。其中，间充质干细胞的衰老被认为是骨关节炎发病的重要诱因之一【2】。因此，研究干细胞衰老的机制并寻找应对策略对于骨关节炎的治疗具有重大意义。
2019年4月1日，中科院生物物理所刘光慧研究组同北京大学汤富酬研究组、中科院动物所曲静研究组合作，在PLoS Biology在线发表题为Up-regulation of FOXD1 by YAP alleviates senescence and osteoarthritis的研究论文。该研究首次揭示了YAP-FOXD1通路在人干细胞去衰老（De-senescence）及骨关节炎基因治疗中的作用及分子机制，为延缓人类衰老、防治衰老相关疾病提供了新的潜在靶点。
Hippo信号通路在发育和细胞命运决定中发挥着重要作用。转录共激活因子YAP是该通路的核心蛋白。研究人员首先利用CRISPR/Cas9基因编辑技术和定向分化技术产生YAP特异性敲除的人胚胎干细胞和间充质干细胞。YAP缺失的人间充质干细胞表现出严重的加速衰老表型，提示YAP在维持人成体干细胞年轻态中发挥着关键作用。进一步的研究发现YAP的新型靶基因FOXD1介导YAP缺失引起的细胞衰老。YAP及其目标转录因子TEAD共同作用于FOXD1基因的启动子区域并激活FOXD1转录。更为重要的是，复制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人间充质干细胞均伴随着YAP和FOXD1蛋白表达的下调；而过表达YAP或FOXD1均可有效延缓人间充质干细胞的衰老。
小鼠体内实验进一步证明YAP或FOXD1蛋白的过表达作为骨关节炎基因治疗方案的可行性和有效性。以慢病毒载体为基因导入媒介，研究人员将编码YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨关节炎的小鼠的关节腔内。数周的YAP或FOXD1基因治疗均可显著降低关节软骨中衰老细胞的比例，有效抑制关节软骨退化及关节腔炎症，从多个方面显著改善骨关节炎的病理表型。
图：基于人干细胞“年轻因子”YAP和FOXD1的骨关节炎基因疗法
总之，该研究结果首次确立了YAP-FOXD1“年轻通路”对于人干细胞去衰老及骨关节炎治疗的关键性作用。这是继近期刘光慧/汤富酬/曲静团队发现干细胞“年轻因子”CBX4后（刘光慧/汤富酬/曲静发现人干细胞“年轻化”因子，有助于实现骨关节炎基因治疗），骨关节炎基因治疗领域的又一重要发现。这些研究结果均证明通过基因导入干细胞“年轻化（去衰老）”因子治疗骨关节炎的可行性，为骨关节炎等衰老相关疾病的干预提供全新的解决方案，具有潜在的临床转化价值。
据悉，该研究工作由中科院生物物理所、中科院动物所、中科院干细胞与再生创新研究院、北京大学、首都医科大学宣武医院、复旦大学等机构合作完成。中科院生物物理所刘光慧研究员、北京大学汤富酬研究员以及中科院动物所曲静研究员为本文共同通讯作者，生物物理所博士研究生付丽娜和北京大学博士后胡玉琼为并列第一作者。
参考文献
1. Zhou S, Greenberger JS, Epperly MW, Goff JP, Adler C, LeBoff MS, et al. Age-related intrinsic changes in human bone-marrow-derived mesenchymal stem cells and their differentiation to osteoblasts. Aging Cell. 2008；7(3):335–43.
2. Alsalameh S, Amin R, Gemba T, Lotz M. Identification of mesenchymal progenitor cells in normal and osteoarthritic human articular cartilage. Arthritis and rheumatism. 2004；50(5):1522–32.
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