Adv Sci：新研究揭示Lag3蛋白促进致病性Tau蛋白在神经元之间扩散
在一项新的研究中，来自美国约翰-霍普金斯大学医学院的研究人员在用实验室培育的脑细胞和小鼠模型进行的实验中发现，一种名为Lag3的细胞表面蛋白不仅是美国食品药品管理局（FDA）批准的刺激免疫系统攻击癌症的药物的作用靶点，而且也可能是一种旨在清除与阿尔茨海默病有关的“错误折叠”Tau蛋白的药物的作用靶点。相关研究成果于2024年2月7日在线发表在Advanced Science期刊上，论文标题为“Lymphocyte-Activation Gene 3 Facilitates Pathological Tau Neuron-to-Neuron Transmission”。
Lag3 存在于多种细胞类型的表面上，包括大脑中的神经元。通常情况下，这种蛋白的作用是保护细胞免受免疫系统的攻击，它也是最近批准的一种旨在使黑色素瘤更容易受到免疫系统攻击的药物的作用靶点。
这些新发现认为，Lag3还具有一种亲和力，能结合并扩散已知会导致阿尔茨海默病的折叠错误或异常的Tau蛋白。
Tau蛋白通常用于稳定细胞的微管支架结构。在阿尔茨海默病中，Tau 蛋白会从这种支架结构中脱离下来，发生折叠错误，聚集在一起，并以异常的水平在神经元中积聚。这是导致阿尔茨海默病恶化的一个关键因素。
2016年和2021年，约翰霍普金斯大学医学院神经学副教授Xiaobo Mao博士及其研究团队已发现，Lag3能与α突触核蛋白（alpha-synuclein）结合，而作为另一种蛋白，α突触核蛋白一旦折叠错误，就会导致帕金森病中常见的神经变性。
此外，他们还发现 Lag3 并不与一种不会导致神经变性的良性 Tau 蛋白结合。不过，他们想知道Lag3是否与导致阿尔茨海默病的特定类型Tau蛋白结合。
在这项利用实验室培养的脑细胞进行的新研究中，这些作者发现，Lag3 确实与神经元附近空间中的致病性Tau 蛋白结合。神经元随后“吞食”了这种蛋白。为了弄清没有Lag3的神经元会发生什么情况，他们通过对小鼠进行基因改造，使其缺乏Lag3。在这些小鼠的脑细胞中，穿梭到神经元中的Tau蛋白缠结物减少了。
图片来自Advanced Science, 2024, doi:10.1002/advs.202303775
最后，这些作者给存在活性Lag3蛋白的小鼠注射了旨在结合和阻断该蛋白的抗体药物。他们发现，Tau 蛋白在神经元中的扩散减少了，这些小鼠的行为缺陷也减少了，比如交际能力更正常了。
论文共同第一作者、约翰霍普金斯大学医学院副研究员Ramhari Kumbhar博士说，“这些发现特别有希望，这篇论文中的发现为进行临床前研究打开了大门，即通过干扰Lag3传播有毒Tau蛋白的能力，将FDA批准用于治疗黑色素瘤的Lag3抗体重新用于治疗阿尔茨海默病。”Mao说，“我们的最终目标是继续研究如何利用Lag3抗体药物治疗阿尔茨海默病。”
