Hepatology综述：慢性肝病三大肺部并发症（一）
目前研究公认，慢性肝病与呼吸系统症状和低氧血症有关。上个世纪明确了与慢性肝病相关的三大肺部并发症，即肝肺综合征（HPS）、门肺高压症（POPH）和肝性胸水（HH）。而肝门脉高压是这三大肺部并发症的致病基础。
这三大合并症发病机制、表现和治疗有所不同，来自美国得克萨斯大学胃肠肝内科和营养科的Fallon博士等对慢性肝病相关的三大肺部并发症做一综述，该文发表在2014年4月的Hepatology杂志上，现将主要内容编译如下：
1. 肝肺综合征
三大并发症以HPS最常见，约5%——30%肝硬化患者可出现HPS，表现为肺内血管扩张而出现的氧合状态异常，可合并或不合并低氧血症。虽然肝硬化是HPS相关的最常见的肝脏疾病，但在其他疾病中也可合并HPS，如非肝硬化性门脉高压、缺血性肝炎、肺心病等。其中肺心病患者若同时合并HPS，会加剧原有基础呼吸系统症状，从而出现低氧血症。
1.1 发病机制
肺内血管扩张的病理改变促使了HPS的发病，这种血管畸形改变常表现为弥漫性的或局灶性的肺部毛细血管扩张，及较不常见胸膜和肺泡血管的交通。这些血管的异常改变导致了静脉血液经过肺循环时发生氧合障碍。
研究表明，患有HPS的肝硬化病人呼出气中一氧化氮（NO）水平增高，行肝移植（LT）手术后NO水平恢复正常。而NO是一种有效的血管扩张剂，从而证实NO与肺内血管扩张有关。
另一方面，研究人员通过模拟动物实验推导了人的HPS病理生理改变。对大鼠进行缓慢胆总管结扎，制成胆汁淤积性肝硬化模型，在胆总管导管结扎大鼠中发现，其肺内微血管中内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平有所增高，肝内产生的内皮素-1（ET-1）水平也增高了。
而ET-1的释放和肿瘤坏死因子α是促进NOS激活的关键。ET-1增强了eNOS的活性，并通过肺动脉内皮素B受体的过表达招募单核细胞聚集。细菌移位和内毒素血症也促进了肺微血管内巨噬细胞的聚集。
此外，肺部内皮细胞趋化因子fractalkine（CX3CL1）激活可能是肺微循环单核细胞粘附的共同通路，单核细胞表达iNOS的同时还产生血红素加氧酶1，导致一氧化碳产物增加，进一步加剧血管扩张。
最近HPS的研究证实，肺血管生成是肺部血管改建的一个重要促进因素。部分由活化的血管内单核细胞产生血管内皮生长因子A，该因子的产生和趋化因子CX3CL1的增加共同促进了血管生成。另外，基因单核苷酸多态性也与肝硬化患者的血管生成调控有关。
图1. 实验模型展示HPS病理生理过程
1.2 流行病学与自然病程
通过超声心动图检测发现，在准备做LT手术的肝硬化患者中，50％——60％患者存在肺内血管扩张现象，其中大多数患者肺部换气正常，并没有人同时合并HPS。
这说明轻度肺内血管扩张并不足够影响肺部换气功能，且这种轻度的扩张在肝硬化患者中是较为常见的病生改变。此外，目前还不清楚是什么因素促使了一部分存在肺内血管扩张的患者进展为HPS。
据报道，在准备接受LT手术的肝硬化患者中，HPS发病率约为5％——30％。少量的队列研究发现HPS会加重肺部氧合障碍，但是HPS的详细自然病程目前尚不明确。值得关注的一点是，HPS对患者生存率和生活质量都有显著不利影响。
一项大型前瞻性多中心队列研究发现，除了年龄、终末期肝病模型（MELD）评分、低氧血症和合并症等因素后，合并HPS的肝硬化患者是无HPS的肝硬化患者死亡率的两倍；另外，回顾性分析显示，HPS与低氧血症严重程度有相关性。
1.3 临床表现
HPS在高加索人中比西班牙裔和非裔美国人中更常见，在吸烟人群中较少见。患者早期呈现隐匿性的呼吸困难，甚至完全没有任何症状。25%患者在直立**时呈现呼吸困难和低氧血症加重，这是由于血管扩张主要在肺基底部，当**直立时该区域血流量增多所致。
还有部分患者睡眠时出现显著的血氧饱和度下降，而白天低氧血症则表现轻微。重症HPS患者可能可呈现杵状指和发绀体征。
胸部X线检查可正常或显示双侧基底部结节状或网状结节影，这种影像反应出了肺部弥漫性血管扩张。此外，肺功能检测结果通常为典型的一氧化碳扩散能力降低。
