非甾体类抗炎药物性肾病的病因
1、传统的NSAIDs对肾脏的影响 NSAIDs对肾的多种效应与其抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)、阻断肾内前列腺素(prostaglandins，PG)合成有关。PG是花生四烯酸的衍生物后者是一种由膜磷脂乙酰化产生的二十碳四烯酸。肾脏所产生的PG的种类是多种多样的，主要种类包括前列环素(prostacyclinPGI2)、血栓素(thromboxaneTXA2)及PGE2PG在某处合成之后即在原处发挥其生理学效应PGE2和PGF2起初是由肾间质细胞合成，而PGI2则由皮质动脉和肾小球合成PGE2和TXA2也可由肾皮质肾小球合成。
2、PG对肾脏血流动力学的影响 可以包括以下几方面：
(1)在体液容量正常的情况下PG的合成率是非常低的，因此很难证实PG在肾功能维持中有何作用
(2)当PG合成受刺激增加时通常此时系统循环已失平衡此时PG通常担当中和或缓冲作用，以拮抗导致其合成的因素对肾脏的影响例如，血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素(皆导致血管收缩)是PGI2和PGE2合成的潜在刺激因子，而PGI2和PGE2是肾血管舒张物质，它们可以减轻血管紧张素Ⅱ所引起的血管收缩效应肾脏血管收缩剂和舒张剂之间的这种相互作用是动态存在的PG的释放(特别是前列环素和PGE2)在基础肾小球疾病、肾功能不全、高钙血症和血管收缩剂如血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素作用时释放增加。此外，其在有效血容量不足，例如心衰肝硬化和经胃肠道或肾脏的盐和水的丢失所致的容量耗竭时释放增加。上述条件下血管扩张剂PG可以通过降低肾小球前的血管紧张性而保护肾血流维持肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)这在有效血容量不足时十分重要。而当使用NSAIDs时，补偿的血管舒张作用被阻断血管收缩作用占主导地位导致了肾血流下降和肾功能不全而在肾小球性疾病中当肾小球毛细血管通透性显著下降时PG的产生增加可维持GFR
PG同样可以直接或间接影响钠的排泄许多研究均显示PG有利钠尿效应，NSAIDs则可以通过其对肾血管舒缩紧张性的调节作用部分减弱，某些利尿剂的利尿钠效应PG同样削弱肾脏最大程度浓缩尿液的能力抗利尿效应由加压素和PGE2对集合管上皮细胞的拮抗作用来调节而应用NSAIDs可能会损害肾脏的水排泄，从而导致水潴留和低钠血症PGE2和PGI2可能通过增加球旁细胞的cAMP而发挥拮抗肾素的的作用。此外PG可能对维持控制肾素释放的动脉压力感受器和致密斑的正常功能有重要作用临床应用NSAIDs导致的低肾素、低醛固酮血症状态可以导致钾潴留和高钾血症。因此，PG在肾脏血液循环中担任十分重要角色包括肾血管舒张，肾素分泌及钠水排泄以非甾体抗炎药强有力地阻断PG合成将引起血管紧张性增高抗尿钠排泄效应抗肾素效应，以及抗利尿效应。
急性间质性肾炎和肾病综合征最常见发生于非诺洛芬(fenoprofen)但也可以出现于其他的NSAIDs发生机制并不清楚对NSAIDs的迟发性过敏反应看来是一个比较合理的假设。但是为何没有肾小球损害却可以引起肾病综合征却不清楚另一个可能的原因是COX途径被NSAIDs抑制，导致花生四烯酸的代谢物分流至脂氧化酶旁路并产生白三烯后者可以调节炎症并增加血管通透性趋化T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，活化T细胞，使之释放毒性淋巴因子，而引起微小病变所致的肾病综合征
长期服用NSAIDs可以引起泌尿系肿瘤原因尚不清楚。有人认为肾内N-羟基化非那西丁代谢产物的积聚具有潜在的烷化作用，导致恶性肿瘤的发生。由于尿液的浓缩这些代谢产物在肾脏髓质输尿管膀胱达到最高浓度可能是这些部位发生肿瘤的原因
止痛药肾病的患者为何更容易发生动脉粥样硬化性血管疾病的机制尚不清楚
3.特异性COX-2抑制剂对肾脏的影响
近年的研究发现COX有两种同工酶即COX-1和COX-2。为了特异地阻断病理条件下PG的合成减少严重的胃肠道副反应已研制出特异性COX-2抑制剂既往研究认为肾内生理性PG的产生主要是由COX-1同工酶调节；然而新的研究结果显示COX-1和COX-2均参与肾内PG的合成COX-1主要表达于肾脏的血管，肾小球系膜细胞皮质和髓质的集合管部分尽管COX-2的表达较COX-1的少些，但其表达位在对于维持肾功能来说十分重要的部位例如啮齿类动物的COX-2主要表达于致密斑和皮质升支粗段和髓质间质细胞，表明其在肾血管紧张性调节和肾素的释放、调节小管吸收和调节髓质血流方面担当重要角色人的肾脏皮质中COX-2在致密斑有低水平的表达主要表达于肾小球内的足细胞因此COX-2的作用可能也包括通过足细胞的收缩调节肾小球的血流动力学改变。 尚不清楚这些来自动物模型的数据是否可以适用于人在钠吸收减少、容量耗竭肾动脉狭窄活动性狼疮性肾炎、部分肾切除和使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗等情况下肾皮质COX-2、而不是COX-1的表达上调。此外，COX-2在肾脏的表达随体内钠的衰竭而减少随高钠饮食而增加
COX-2在肾脏的表达表明这一同工酶在广泛的生理和病理条件下对维持体内水和电解质平衡有重要作用与之相反由于主要表达于血管内皮COX-1主要对肾脏血流动力学调节有重要作用应注意的是，在正常的生理条件下，2种COX同工酶的功能是互相交叉重叠的；如前所述在某些肾功能更为依赖PG的生理条件下COX-2在肾脏的表达及其作用亦增加特异性COX-2抑制剂抑制肾内PG的合成同样可导致肾脏副作用因此特异性COX-2抑制剂的肾脏副作用也可能和传统的NSAID相同但用于健康成人受COX-1调节的肾脏的血流动力学却不受影响。尚无COX-2抑制剂引起急性间质性肾炎和肾病综合征的报道。
