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揭秘：RaTG13跨物种感染的具体分子机制

2021.6.01

　　自SARS-CoV-2在全球爆发以来，已经累计在全球造成1.7亿人感染，并造成350多万例死亡（截至2021年5月30日）。

　　SARS-CoV-2属于冠状病毒科，冠状病毒分为四个属，α、β、γ和δ冠状病毒。蝙蝠被认为是α和β冠状病毒的天然宿主。越来越多的证据表明，蝙蝠冠状病毒(bCoVs)是急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV，β-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV，β-CoV)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV，α-CoV)、人类冠状病毒(HCoV)-OC43(β-CoV)、HCoV-NL63(α-CoV)和HCoV-229E(α-CoV)的进化来源。其中大部分可感染人类并导致疾病。

　　SARS-CoV-2与蝙蝠的几种冠状病毒都密切相关，其中RaTG13与SARS-CoV-2的亲缘关系最近，全基因组序列同源性为96.2%，受体结合区(RBD)的氨基酸同源性为89.3%。与SARS-CoV-2相比，RaTG13的一个变化是在S蛋白的S1/S2裂解位点没有四个残基(PRRA)插入。考虑到RaTG13与SARS-CoV-2的相似性以及SARS-CoV-2造成的破坏，RaTG13可能会对人类和其他动物构成重大威胁。要了解这种风险，需要调查RaTG13的宿主范围。

　　受体结合是病毒实现跨物种感染和传播的关键步骤。获得与另一个物种的受体同源基因相互作用的功能也是物种间传播的先决条件。因此，评估不同动物的病毒配体与受体同源物之间的相互作用可能有助于识别易感宿主。对于SARS-CoV-2，需要血管紧张素转换酶2(ACE2)来与S蛋白上的RBD结合，才能进入人类细胞。因此，量化RaTG13 RBD和ACE2同源物之间的相互作用可以为确定RaTG13的宿主范围提供线索。这些同源基因既包括与人类生活密切相关的家畜和野生动物，也包括与人类生活密切相关的野生动物。

　　目前，SARS-CoV-2 RBD与人ACE2(hACE2)、猫 ACE2(cACE2)、蝙蝠ACE2(bACE2)和穿山甲ACE2(pACE2)复合物的结构已经确定。这些结构表明SARS-CoV-2 RBD与所有4个ACE2的结合机制相似，但在与后3个ACE2的相互作用中形成的氢键比与hACE2形成的氢键更少，这为SARS-CoV2 RBD与3种动物ACE2结合亲和力降低提供了分子基础。以前的工作已经报道了RaTG13 RBD与hACE2的结合，亲和力远低于SARS-CoV-2 RBD。然而，RaTG13 RBD与hACE2的相互作用机制尚不清楚。

　　2021年5月24日，来自中国科学院微生物研究所的高福、王奇慧和齐建勋等团队以“Binding and molecular basis of the bat coronavirus RaTG13 virus to ACE-2 in humans and other species”为题在Cell杂志发表了相关研究成果。

　　在本文中，研究人员确定了RaTG13 RBD与hACE2的复杂结构，并解决了RaTG13 RBD与hACE2结合亲和力低于SARS-CoV-2RBD的潜在机制。此外，还定量了24个ACE2同源物和hACE2与RaTG13 RBD的结合能力。研究人员还评估了RaTG13 RBD和SARS-CoV-2 RBD之间的6个替换对hACE2和同源基因相互作用的影响。具体地说，501很可能是决定RaTG13潜在寄主范围的关键残基。巧合的是，残基501也是在许多国家迅速传播的SARS-CoV-2毒株的关键突变，包括英国(UK)的20I/501Y.V1，南非的20H/501Y.V2和巴西与日本的20J/501Y.V3，以及一种小鼠适应性SARS-CoV-2毒株的关键突变，这表明应该密切关注该残基的突变。此外，还发现SARS-CoV-2能诱导对RaTG13产生较强的交叉免疫反应，并鉴定出一株能交叉中和RaTG13的SARS-CoV-2单抗CB6。

　　RaTG13具有广泛的宿主范围，这表明获得其他适应性突变可以进一步扩大其宿主范围。因此，一旦RaTG13和相关的CoV获得人类感染所需的适应性突变，它们就有可能跨越对人类的物种障碍，并具有大流行的潜力。SARS-CoV-2对RaTG13的交叉免疫反应表明，SARS-CoV-2恢复期患者血清标本对RaTG13的交叉中和效果优于SARS-CoV-2假病毒，这可能是由于hACE2与RaTG13 RBD的结合亲和力低于SARS-CoV-2 RBD所致。因此，阻断RaTG13 RBD受体与SARS-CoV-2 RBD结合所需的中和抗体浓度低于SARS-CoV-2 RBD；因此，与SARS-CoV-2假病毒相比，中和RaTG13假病毒所需的中和抗体更少。此外，研究人员使用SARS-CoV-2 RBD单克隆抗体进行的研究表明，许多抗体与RaTG13相互作用，结合亲和力降低103倍。