不明原因高热病例分析
病例资料
患者女性，17岁。既往体健。主因高热（38.9℃-39.4℃）、咽痛、头痛、水样腹泻、头晕和心悸3周于急诊就诊。患者自述无咳嗽、呼吸急促、关节痛、皮疹和盗汗。否认近期旅行史，与患病者接触史以及违禁药物应用史。
患者母亲报告其患有厌食症，在此期间其体重非意愿性下降3.6kg。该患者3个月前曾因左膝疼痛于急诊就诊，随后应用止痛药物缓解疼痛。患者免疫接种情况正常。
体格检查，患者体型瘦长，呈发热疾病面容，体温39.3℃，心率130次/min，血压82/42 mmHg，呼吸频率和氧饱和度正常。无皮疹、关节无肿胀、扁桃体无渗出物、器官无肿大、心肺听诊正常。
初始实验室检查结果见表1。
表1 初始实验室检查结果
在接下来2周内，患者持续出现高热，体温高达39.4℃-40℃。所有常见以及非典型感染检查结果，包括巨细胞病毒、腺病毒、EB病毒、莱姆病、链球菌、布鲁氏菌、支原体、军团菌、结核杆菌、埃立克体、艾滋病毒、隐球菌和COVID-19均为阴性。
患者胸、腹部CT检查和造影均正常。骨髓抽吸和活检均未见异常细胞或噬血细胞。重复血检显示炎症指标上升，血红蛋白和血小板计数进一步下降（图1）。
（图1 白细胞计数、ANS、HBG、CRP随时间的变化趋势）
由于患者存在持续发热，全血细胞减少和转氨酶升高，高度怀疑COVID-19伴细胞因子风暴-儿童多系统炎症性疾病 (MIS-C)。由于胶原血管病，也考虑为继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)/巨噬细胞活化综合征 (MAS) 。
进一步检查发现，铁蛋白明显升高>5000 ng/ml (参考范围6.2-137 ng/ml), D-二聚体 67674 ng/dl (参考范围 0-230 ng/dl)，甘油三酯254 mg/dl (参考范围 0-150 mg/dl)，纤维蛋白原 842 mg/dl (参考范围 311-535mg/dl)，可溶性IL-2Rα 4445 pg/ml。凝血酶原时间(PT)、激活部分凝血酶时间 (APTT)、国际标准化比值(INR)、肌钙蛋白、心房利钠肽、心电图、超声心动图均正常。尿蛋白/肌酐比值升高，24小时尿蛋白 3320 mg/24 h。纤维蛋白原、D-二聚体、铁蛋白和甘油三酯随时间变化趋势如图2所示。
（图2 纤维蛋白原、D-二聚体、铁蛋白和甘油三酯随时间变化趋势）
该患者符合8条HLH-2004标准中的5条：体温＞38.5℃，血细胞减少、高铁蛋白血症、高甘油三酯血症以及sIL2R升高。基于上述实验室检查结果，倾向于sHLH的诊断。COVID-19伴细胞因子风暴 (MIS-C)也可有类似表现。患者抗核抗体（ANA）高度阳性，滴度1:1260 (参考范围1:60) 。抗-smith抗体以及抗-sm/RNP抗体均为阳性。抗磷脂抗体，抗-SS-A/SS-B双链脱氧核糖核酸(dsDNA)，抗中性粒细胞胞浆抗体核周型（P-ANCA），胞浆型ANCA (cANCA)以及抗Scl-70抗体均为阴性。补体C3、C4水平正常。
超声引导下肾脏活检显示足突中度消失伴有少见上皮下免疫型电子致密物沉积与膜性肾小球肾炎一致（图3），磷脂酶A2受体抗体(PLA2R)为阴性。
(图3 A:肾活检电镜显示上皮下致密沉积物 B:肾免疫荧光显微镜显示致密沉积物)
基于临床和实验室标准，患者被诊断为系统性红斑狼疮(SLE)合并V型狼疮肾炎。
随后接受静脉脉冲甲泼尼龙和依那普利治疗。在开始类固醇治疗后的24h内，患者退热。出院后继续接受风湿病、肾病和眼科医生随访。
分析讨论
SLE是一种累及多个器官的慢性炎症性疾病，女性多于男性。SLE临床病程可变，患者可能不会同时出现所有的症状。临床表现包括持续性发热、蝴蝶斑或盘状红斑、光敏、口腔溃疡、浆膜炎、精神错乱和舞蹈病。实验室证据包括溶血性贫血，白细胞减少，血小板减少，性病研究实验室（VDRL）试验，肾损害蛋白尿> 500 mg/24h(0.5 g/24h)，血清学阳性结果(dsDNA，低C3和C4，抗Smith、抗磷脂抗体)。蛋白尿是狼疮性肾炎最常见的表现，决定了狼疮性肾炎的长期预后。相关并发症可导致终末期肾脏疾病，患者死亡率增加。
HLH可为原发性或继发于感染、恶性肿瘤和自身免疫性疾病。继发于风湿病或MAS的HLH患病率为0.9%至4.5%。这种情况可导致自然杀伤细胞和细胞毒性淋巴细胞失去对巨噬细胞的控制，导致过度的免疫激活并产生破坏组织的细胞因子风暴。常有D-二聚体水平升高和非常高的铁蛋白水平。风湿病继发MAS的儿童死亡率可高达5%-40%。
SLE是一种多系统疾病，其表现多种多样，可能引起不明原因的发热。SLE继发MAS和COVID-19感染伴细胞因子风暴 (MIS-C)之间可能有显著的临床表现重叠。对于补体水平正常，dsDNA阴性的SLE肾炎患者，重要的是寻找其他抗体如抗-Sm/RNP抗体和anti-smith抗体，肾活检可最终确定诊断。
参考来源：
1. Okuducu Y K, Nwosu A, Awad A, et al. (September 23, 2020) Fever of Unknown Origin in a 17-Year-Old Girl. Cureus 12(9): e10607. doi:10.7759/cureus.10607.
