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不明原因发热（FUO）患者的诊断与病因分析

2021.8.06

1961年Petersderf提出不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）的诊断，1999年全国发热性疾病研讨会将不明原因发热（FUO）定义为：发热持续3周以上，体温在38.5 ℃以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。有超过200种疾病可以引起不明原因发热（FUO），是临床常见的疑难病症。本文回顾性分析我院收治的不明原因发热（FUO）患者246例，对不明原因发热（FUO）患者的诊断与病因分析如下。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料
    2000年7月～2006年7月以发热为主诉收入我院的患者，符合不明原因发热（FUO）诊断的共246例，其中男141例，女105例，年龄17～81岁，平均42.7岁。

    1.2 确诊手段
    246例不明原因发热（FUO）患者中212例获得确诊。
    诊断方法：
    （1）血清学和（或）细菌学检查；
    （2）体液或骨髓检查；
    （3）影像学检查；
    （4）组织活检、手术探查或尸检；
    （5）临床经过和（或）试验性治疗结果。

    2 结果

    在获得确诊的212例不明原因发热（FUO）患者中，感染性疾病129例占60.85%，非感染性疾病83例占39.15%。

    2.1 感染性疾病
    在感染性疾病中，细菌感染91例，其中结核病54例，其中24例是依靠诊断性治疗确诊的，占全部确诊为结核病患者的44.44%。其他是病毒和真菌等病原体引起的感染，病毒感染28例，其中9例临床诊断；真菌感染6例，患者年龄高，多合并其他慢性疾病。另外，确诊阿米巴肝脓肿3例，莱姆病1例。

    2.2 非感染性疾病
    83例非感染性疾病中血管结缔组织病最常见，确诊38例。肿瘤性疾病34例，其中血液系统肿瘤23例，经淋巴结活检和（或）骨髓穿刺确诊，部分经2次以上的穿刺活检方能获得确诊。非感染性疾病中还有11例其他疾病，包括5例坏死性淋巴结炎，由淋巴结活检确诊，糖皮质激素治疗有特效；6例药物热，分别由阿莫西林钠（2例）、阿司匹林、复方磺胺甲基异唑、散利通、多烯环素引发，停药后好转。

    2.3 原因未明的不明原因发热（FUO）
    经多种检查仍有34例不明原因发热（FUO）患者病因未明，27例放弃治疗或转诊后失访，转归不明，7例住院期间死亡，家属不同意尸检，未取得明确临床诊断。

    3 讨论

    由于不明原因发热（FUO）患者病程较长，多数已经进行各种常规检查没有明确病因，经过各种手段治疗，尤其容易盲目应用抗生素、糖皮质激素、退热药物等，不仅浪费了大量的医疗资源，又延误和干扰了疾病的正确诊治，因此病因诊断必须尽早完成。本研究的目的是分析不明原因发热（FUO）的常见诊断方法和病因，为临床工作者提供帮助。

    3.1 不明原因发热（FUO）的致病因素分析
    在本组确诊的212例不明原因发热（FUO）中，感染性疾病129例占60.85%，其中细菌感染91例，细菌感染依赖细菌学检查确诊，化脓性细菌感染中常见的是败血症和感染性心内膜炎，血培养的阳性率较高，局灶性感染血培养的阳性率较低，诊断依赖影像学、脓肿穿刺和诊断性抗感染治疗。目前临床工作中广泛存在的滥用抗生素现象严重干扰了此类疾病的确诊，患者在入院前已经应用了抗生素治疗，使得细菌培养检出率下降，确诊困难，多数病例均经过多次标本送检方培养出致病菌。细菌感染包括结核病54例，其中有24例是依靠诊断性治疗确诊的，患者在应用其他药物无效后，详细询问病史，患者多有乏力、纳差、盗汗、消瘦等结核中毒症状，考虑可能是结核感染，应用抗结核药物治疗，在诊断性治疗观察期间体温逐渐恢复正常，在其后的门诊随访中体温正常，没有反复，视为试验性治疗有效，确诊为结核病。这部分多数是肺外结核，说明肺外结核的诊断与治疗应该得到足够的关注。
    近年来结核病的发病率升高，而且与肺外结核多发的流行病学趋势相吻合。传统的结核病诊断方法如PPD试验强阳性固然有诊断价值，但即使阴性也不能排除结核病。传统的抗结核治疗效果不明显，本组病例中有16例在诊断结核病后应用抗结核治疗8～10周体温方恢复正常，故笔者认为抗结核试验性治疗的时间应该适当延长，治疗的同时应该密切观察病情，重复必要的辅助检查以期发现重要诊断线索，避免误诊。
    本研究中检出HIV感染4例，在病毒感染中占14.29%，比例较高，与临床医师对艾滋病的认识不足有关。目前艾滋病的诊断已经有明确的方法，但由于临床较少见，且患者对冶游史多有隐瞒，在诊治初期很少考虑到这种可能，随着HIV感染的全球蔓延，且在我国感染率和发病率呈逐年上升趋势，在临床实践中针对不明原因发热（FUO）的排查应尽早考虑HIV感染的可能。病毒感染中9例依靠临床诊断，病毒感染共同特征是自限性疾病，病程迁延，血常规检查符合病毒感染的特点（白细胞轻微升高、正常或偏低，淋巴细胞比例显著增加），合并有肝功能改变等多脏器受累的表现，严重者甚至出现肾功能异常。
    在非感染性疾病引起的不明原因发热（FUO）中，主要是血管结缔组织病和恶性肿瘤，粉丝性疾病由于少见，常常被临床医生忽视，应该引起足够的重视，其中Still病占第1位。Still病是一组综合征，表现为发热、关节痛、皮疹，可以合并淋巴结合肝脾肿大，外周血白细胞增高，血沉快，血清铁蛋白升高，免疫学指标常为阴性，抗生素治疗无效，糖皮质激素敏感。Still病缺乏特异的诊断指标，依赖排除其他疾病而确诊。粉丝性疾病在最后确诊的病例中有11例均曾考虑为结核病，抗结核试验治疗无效，糖皮质激素治疗或非甾体类抗炎药物治疗有效而确诊，初诊为Still病者也有部分最后确诊为其他疾病，对这部分患者必须坚持长期随访。恶性肿瘤引起的不明原因发热（FUO）也占有一定的比例，其中尤以血液淋巴系统肿瘤为多，这主要是由于CT、MRI等影像学技术广泛应用于临床，大部分实质性肿瘤均可以在就诊后通过检查确诊，而血液淋巴系统的肿瘤则较隐匿，基层医院的技术水平难以早期发现。对于怀疑为恶性淋巴瘤的患者可疑病灶进行多次淋巴结活检可以明确临床诊断。在实体肿瘤中有3例是妇产科肿瘤，均为绝经后妇女，在请妇产科会诊后很快确诊，这种情况与医患双方在绝经后对妇产科情况的忽视有关。

    3.2 不明原因发热（FUO）的诊断要点
    详细的病史采集与全面的体格检查是诊断的重要步骤。对于以发热为主诉就诊的患者，首先要明确其是否发热，需要排除体温生理性波动或伪装热。由于许多发热性疾病具有特殊的热型，观察热型也有诊断价值。热程的长短也有诊断意义，感染性疾病的热程短，有乏力、寒战等中毒症状；肿瘤性疾病的热程中等，呈现渐进性消瘦、衰竭等表现；粉丝性疾病的热程长，无毒血症症状，发热与缓解交替出现。其他症状如头痛、眼部不适、干咳等对于诊断都有一定价值。
    特别需要注意的是既往史、用药史、手术史、输血史、动物接触史、职业史、业余爱好、旅游史和冶游史等。体格检查应该全面细致，要重视新出现的、一过性的症状体征，并据此进行相关的检查。实验室检查在诊断中的意义重大，但考虑到经济因素，应该在病史、体征的基础上有选择、有目的地进行，必要时反复送检以提高阳性率，对于实验室检查结果应该结合临床资料分析判断。对于不明原因发热（FUO）患者多数需要经过有创性检查方能进行诊断，因此对于缺乏特异性临床症状和体征的不明原因发热（FUO）患者应该做全面的实验室检查，一旦发现异常要进一步追踪。对于经过系统检查仍然不能明确临床诊断的患者，不宜盲目重复检查，而应该重新采集病史，重复体检，分析检查结果，以期发现有诊断意义的线索。

    3.3 不明原因发热（FUO）的治疗要点
    在不明原因发热（FUO）患者经过检查获得明确临床诊断后，可以针对病因治疗，但在病因未明前，合理的处理是必须的。几乎所有不明原因发热（FUO）患者入院前均接受过抗菌药物治疗，很多患者最后被证实这些治疗无益病情甚至有害。滥用抗生素造成经济上的浪费，使细菌培养的阳性率下降造成诊断上的困难，造成药物热、二重感染等干扰对原发病的诊断。但也应该区别对待，对那些疑为感染性疾病或急性高热患者，在进行了必要的检查和采取各种培养标本后，可以根据初步临床诊断予已经验性抗菌治疗。糖皮质激素由于其抗炎、抗毒素、抗休克及免疫抑制等作用，对于包括感染、粉丝性疾病、肿瘤等多种不明原因发热（FUO）有良好的退热效果，因此在基层医院中被广泛应用于发热患者，造成滥用，干扰了疾病固有的热型、加重原有感染、诱发二重感染，造成诊断和治疗的难度，因此笔者不主张对于不明原因发热（FUO）患者在诊断未明的情况下使用糖皮质激素，除非在高度怀疑变态反应性疾病时方可在有经验的医生指导下使用。
    诊断性治疗是不明原因发热（FUO）诊断、治疗中常用的方法，诊断性治疗应该在不影响进一步查明病因的前提下，按照可能性较大的病因选择进行，并且应该选用特异性强、疗效确切、安全性大的药物，而且要足量、全程，无特殊原因不能随便更换药物。对结核病的诊断性治疗是应用最多、效果最好的；对高度怀疑为粉丝性疾病患者糖皮质激素治疗或非甾体类抗炎药物治疗也有诊断意义，对疑为淋巴瘤或恶性肿瘤的诊断性化疗存在争议应慎用。总之，不明原因发热（FUO）诊断应该在密切观察病情，完善各项实验室检查，必要时进行试验治疗的基础上做出，在临床表现不典型、相关检查没有发现有意义的阳性结果时，应该及时考虑粉丝性疾病和恶性肿瘤，治疗应该尽量有针对性。

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不明原因发热（FUO）患者的诊断与病因分析

周锦帆