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盐酸曲马多注射液致哮喘病例分析

2022.1.05

曲马多（tramadol，TR）是由德国格兰泰公司在1960年初开发研制的强效中枢镇痛药，是人工合成的可待因4-苯基-哌啶类似物，属于强效非阿片类镇痛药。因作用确切，起效较快，不良反应少且轻微，现常用于术后镇痛和防治寒战。目前曲马多药物确切作用机制尚不明确，认为主要通过激动阿片受体和抑制中枢神经元摄取去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），从而增加神经元外NE和5-HT浓度，具有手术麻醉后镇痛和防治寒战的作用。然而迄今为止未见其能引起哮喘反应的报道。本文结合临床病例进行盐酸曲马多注射液致哮喘的分析。

1.病例资料

患者，女，52岁。因“体检发现子宫肌瘤及附件囊肿4余年，加重3月”入我院。既往无食物药物过敏史，无药物滥用史，无过敏家族史。查体：体温36.6℃，脉搏70次/分，呼吸20次/分，血压114/80mmHg。B超示：子宫稍大，多发肌瘤（较大者约38×34×40mm3）；左附件区囊性包块性质待定，左卵巢囊肿不排除，结合检查诊断为盆腔肿块性质待查、子宫肌瘤。有手术指征，无明显手术禁忌症。

遂于2019年2月26日行腹腔镜下子宫肌瘤剥除术+附件切除术，麻醉满意，手术顺利，术后送入麻醉后康复单元。麻醉复苏拔管后，患者剧烈寒战，予以盐酸曲马多注射液50mg（德国格兰泰有限公司，批号：01728H）缓慢静脉注射，数秒后患者呼吸急促伴喉鸣音，约60次/分，肌肉紧张，听诊双肺可闻及广泛哮鸣音，血氧饱和度100%降至88%，脉搏72次/分上升至112次/分，立即予以中流量吸氧，保暖，沙丁胺醇气雾剂快速吸入5喷（每喷0.1mg），注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80mg肌内注射，约5分钟后患者喉鸣音逐渐消失，生命体征逐渐恢复正常。

患者仍剧烈寒战，再次予以50mg盐酸曲马多缓慢静脉滴注。患者再次出现呼吸急促伴喉鸣音，再次听诊双肺可闻及广泛哮鸣音，血氧饱和度下降以及心率上升，立即予以停止液体输注，沙丁胺醇气雾剂快速吸入5喷（每喷0.1mg）。约5分钟后患者生命体征逐渐回复，1小时后患者未诉特殊不适，安返病房。

2.国内外文献分析

盐酸曲马多注射液的不良反应主要为神经系统反应，以恶心、呕吐、癫痫、抽搐及排尿困难较为多见，有少数文献报道曲马多可引起过敏性休克、皮疹等过敏反应。通过检索中国知网、维普、万方等中文数据库及PubMed数据库，中文数据库以“曲马多”“曲马多注射液”“盐酸曲马多”“过敏”“过敏反应”为关键词进行检索；英文以“Tramadol”“Tramal”（#1）、“allergy”“anaphylaxis”“anaphylaxis reaction”（#2）为主题词，检索策略为#1and#2。只纳入国内外公开发表的病例个案或群案并且病例信息应当完整。最终仅纳入7篇相关文献报道，其中美国1篇，韩国1篇，中国5篇，但曲马多注射液导致哮喘的病例未见文献报道。

根据文献及本例不良反应提示曲马多注射液导致的过敏反应大多比较严重，有可能出现过敏性休克。但如果及时处理，总体预后尚可，另外既往有过敏史的患者发生曲马多过敏反应的概率更高。因此在处理有既往过敏患者时应该更加慎重。结合本例报道分析，曲马多导致哮喘发生的机制是患者可能曾经接受过类似药物，其作为一种半抗原，与组织蛋白结合后成为完全抗原，激发机体产生了IgE类抗体，进而使机体处于致敏状态。

在本次注射曲马多后，迅速出现过敏反应，被活化的肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺、白三烯等活性介质，作用于支气管平滑肌，引起支气管平滑肌收缩，引发哮喘。结合文献检索，曲马多引起的过敏反应表现可多种多样，FrancescaMori等2015年首次报道儿童对曲马多过敏事件，患者注射包括曲马多在内的多种麻醉药物后出现过敏反应，导致呼吸困难，鼻炎，结膜炎等严重不良反应。文中还提出曲马多还可以引起其他类型的超敏反应，如引起溶血的II型超敏反应等。文献报道，曲马多过敏可以引起其他副作用，HyungllKim等报道曲马多引起1例罕见Kounis综合征，患者在使用雷尼替丁和曲马多后出现了严重的心律不齐，在予以对症支持后缓解。

王慕华等报道1例患者大剂量使用盐酸曲马多注射液后出现发胸闷、气急、不能平卧等症状。本例中患者是在短时间内予以100mg盐酸曲马多注射液，还不能排除短时大剂量使用盐酸曲马多对呼吸的抑制作用。

综上，在临床诊治过程中，针对过敏体质既往可能接触曲多马类似药物导致机体处于致敏状态而带来的风险应当引起重视，任何药物都应在密切关注之下使用。

3.讨论

本例患者既往无哮喘病史，2次哮喘发作与使用曲马多及其代谢时间相关，在使用相关抗过敏治疗及对症处理后好转。根据常见严重药品不良反应技术规范及评价标准，认为患者本次哮喘发作很可能与曲马多注射液导致的过敏样反应有关。然而再激发仅缓解哮喘症状，不太可能使过敏消退，因此亦可能存在其他影响机制。患者单用盐酸曲马多注射液即出现呼吸道反应是由药物所致，经对症治疗，症状缓解。

提醒在临床静脉使用曲马多进行镇痛及抗寒战治疗时，需密切关注患者的生命体征，一旦出现呼吸急促，心动过速的不良反应时，应及时停药，给予呼吸支持、支气管扩张剂、抗过敏药物治疗。建议在使用即便临床实践中绝大部分情况下都证明为安全可靠的常用药物时，也应重视不同人的体质，以及既往可能接触类似药物所诱导的致敏所带来的短期乃至长期风险。

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