影像学联合ctDNA监测潜在可切除CRLM综合治疗效果分析-3
术后病理：
1.(肝部分S4)：
中分化腺癌，结合病史和免疫组化结果，符合肠癌肝转移。
肿瘤直径约6mm大部分肿瘤细胞坏死(坏死率约为80%)，符合治疗后改变。
肝切缘未见癌；未见明确脉管癌栓和神经侵犯。
2.门静脉旁淋巴结未见癌转移(0/7)。
免疫组化结果：EGFR(+)，HER2(0)，ki67(90%+)，CDX2(+)，viIIin(+)，CK7(-)，CK20(+)；MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)。
3.慢性胆囊炎，胆囊断端未见炎变；胆囊周围淋巴结未见癌转移(0/1)。
2019.09.18手术前NGS检测ctDNA重要的肿瘤突变负荷（TMB）结果：直肠癌组织TMB为5.06 。
图片9.直肠癌组织TMB；血液TMB为6.74
图10.左肝部分切除术前血液TMB
2019.09.25左肝部分切除术后1周，辅助治疗前NGS检测血液ctDNA重要基因突变检测结果：血液TMB为1.12。
图11.左肝部分切除术后1周，辅助治疗前血液TMB
2019.10.18左肝部分切除术后4周，腹部MRI：肝S4部分切除术后改变。增强扫描未见异常强化结节征象；肝内血管未见充盈缺损征象，胆管未见扩张。
图片12.左肝部分切除术后4周，腹部MRI
第三次MDT
辅助治疗：
1.患者肝转移灶虽R0切除和肝门淋巴结清扫，但术前存在高危复发因素术后应选择辅助治疗；
2. 左肝部分切除术后1周，NGS检测血液ctDNA结果：血液TMB为1.12；
3.围手术期化疗（含两药化疗方案+Bev）时间不超过6个月。
2019.10.21左肝部分切除术后4周始，患者在大连大学附属新华医院行辅助治疗，第1周期mFOLFOX6方案，双周法；第2～9周期行mFOLFOX6+Bev(原转化治疗方案)，双周法。辅助治疗过程中曾出现2度白细胞减少，对症升白后血象恢复。
2020.01.08左肝部分切除术后15周，辅助治疗第5周期NGS检测血液ctDNA结果：血液TMB为0.56。
图13. 辅助治疗第5周期血液TMB
术后复查、随访及监测
患者完成全部12周期的围手术期治疗，手术前后的化疗时间总长5.6个月。
2020.3.18在直肠癌根切术后9个月，左肝部分切除、肝门淋巴结清扫、胆囊切除术后6个月复查，CEA 0.59ng/ml。
腹部MRI：肝S4部分切除术后改变。增强扫描残余肝组织内未见复发征象，肝门1区未见增大的淋巴结。胸部及盆腔CT未见异常。评价结果：NED状态。
图片14. 左肝部分切除+肝门淋巴结清扫术后6个月，腹部MRI
2020.10.16左肝部分切除术后52周复查，CEA 0.69ng/ml。
腹部MRI：肝S4部分切除术后改变。胸部及盆腔CT未见异常。
图片15. 左肝部分切除+肝门淋巴结清扫术后52周，腹部MRI
图片16.原发灶根切术后66周，盆腔CT
评价结果：NED状态2020.10.31左肝部分切除术后52周，NGS检测血液ctDNA结果：血液TMB为0，与腹部MRI图像吻合。
图17. 左肝部分切除术后52周，血液TMB
综合诊疗体会
潜在可切除CRLM的治疗方案主要为转化治疗联合根治性手术及其他局部治疗。通过系统化疗±靶向药物进行转化治疗，使潜在可切除CRLM患者达到缩小肿瘤、降低CEA水平、降低CRS评分，进而使患者获得手术治疗或其他局部治疗的机会，并且能够达到R0切除或NED，提高长期生存的目标。转化治疗过程中通常要求增加MDT评估疗效的频率，一旦判断转化成功，即应果断决定手术治疗或其他局部治疗，尽量避免在转化治疗过程中出现影像学完全缓解(cCR)。因此，转化治疗后如何准确地评价治疗效果并据此改变治疗策略是临床关注的重要问题。
转化治疗效果评价主要通过CT或MRI影像学检查完成，充分的影像学评估就显得十分重要。实体瘤的疗效评价标准(RECIST)是最常用的全身系统治疗的评价标准，其主要依据肿瘤大小进行评价。MRI评价肝转移瘤的准确性显著高于增强CT、造影超声。肝脏EOB-MRI+DWI评价肝转移瘤的准确性为95.5%，对于小于1cm的病变其诊断敏感性也可达90.9%。北肿邢宝才教授团队对CRLM瘤灶，采用肝脏EOB-MRI和肝脏示卓安术中超声造影联合扫查，敏感性和准确性超过90%。超声造影及术中超声造影检查结果也可为制定潜在可切除CRLM的治疗策略提供重要依据。
在CT、MRI以及超声造影所提供的反映CRLM综合治疗效果的形态学信息以外，ctDNA可以提供综合治疗前后TMB的变化，对于监测潜在可切除CRLM综合治疗效果和预后十分有益，不可小觑。
对于潜在可切除CRLM患者，系统化疗±靶向药物可以诱导ctDNA显著下降，通过监测转化治疗后ctDNA的变化能够有效预判CRLM患者的化疗反应和肿瘤负荷，评估CRLM患者转化治疗效果并预判手术疗效。转化性化疗后TMB明显下降的CRLM手术治疗的患者病理显示肿瘤退缩更为明显，提示TMB水平变化可为手术治疗的CRLM患者提供更早期的疗效和预后信息，能够更有助于精确的筛选适合肝切除的CRLM患者。
CRLM作为IV期肿瘤，根治切除后行辅助化疗应该是合理的。根治切除术后1周的血液TMB变化可帮助确定最有可能需要和/或受益于辅助治疗的患者，还可监测术后微小残留病灶及术后复发。此外，在转化治疗结束/手术前、术后1周、术后3个月、术后6个月或12个月的不同时段，监测血液TMB水平的动态变化还可以在较低的肿瘤负荷下评估辅助治疗效果和提前预测肿瘤复发风险。因此，ctDNA联合增强MRI监测潜在可切除CRLM综合治疗效果和预后具有重要的临床价值。
总之，这个实战病例的总结，为潜在可切除CRLM的临床诊疗提供了很多新信息，但是这些结果还需大样本高级别的循证医学研究证实。
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