良性复发性肝内胆汁淤积病例报告
病例
患者男性，25 岁，因“反复肤目黄染9年，再发1个月余，加重1周”于2017年3月3日入本院治疗。2008年患者无明显诱因出现皮肤瘙痒，肤目黄染，就诊于外院，查肝功能：TBil 307.6 μmol/L，DBil 253.5μmol/L，Alb 34.4 g/L，ALT 17 U/L，AST 42 U/L；查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎抗体均阴性，入院诊断：胆汁淤积性肝炎，胆囊炎。予“抗炎退黄”等对症支持治疗，黄疸不降反升，随后自行出院服用“中药”（具体不详），黄染渐退，最后恢复至正常水平。2015年，在患者肝功能恢复正常的情况下，应曾就诊医院专家的建议，行肝穿刺活组织检查，病理未见明显异常。
2017年2月，患者因“少量饮酒”后出现乏力，伴四肢酸软，休息后可缓解，且渐出现尿色黄染，渐加重成浓茶样，并出现肤目黄染，在当地医院查血液生化：TBil 150.7μmol/L，DBil133.2μmol/L，Alb 36.8 g/L，球蛋白19.8 g/L，ALT 99 U/L，AST 53 U/L，予“复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸”等治疗1个月余，乏力尿黄症状无明显缓解，且渐加重，复查生化指标：TBil 417.7 μmol/L，DBil 318.7μmol/L，Alb 30.3 g/L，ALT 44 U/L，AST 14 U/L，PTA 29% ，遂入本院诊治。入院查体：神志清，精神软，皮肤黏膜重度黄染，未见肝掌和蜘蛛痣，双侧巩膜重度黄染，耳鼻无异常，呼吸均匀，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，心音有力，未闻及病理性杂音，腹部无膨隆，肝肋下未及，剑突下2.0 cm，脾肋下未及，墨菲征阴性，腹部无明显压痛和反跳痛，肝区叩击痛阴性，肝相对浊音界上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，移动性浊音阴性，双下肢不肿，神经系统体征阴性。当日急诊检查：血氨26μmol/L；凝血功能：部分凝血活酶时间57.5 s，PTA 31.0%；生化全套：AST 40 U/L，ALT 15 U/L，TBil 569.5μmol/L，DBil 438.2μmol/L，肌酐60.1μmol/L，尿素氮2.80 mmol/L，肌酸激酶60U/L，胆碱酯酶3007 U/L，葡萄糖5.70 mmol/L，GGT 179 U/L，ALP 254 U/L，Alb 30.1 g/L，球蛋白23.9 g/L。入院诊断：（1）慢加亚急性肝衰竭；（2）胆囊炎。予复方甘草酸单胺Ｓ、还原型谷胱甘肽，多烯磷脂酰胆碱保肝降酶，前列地尔改善肝脏微循环，亮菌甲素退黄，兰索拉唑抑酸护胃，拉氧头孢抗炎，补充维生素K1和人血白蛋白，治疗后次日复查PTA，恢复至82% ，故考虑凝血功能异常系维生素K1 缺乏所致。修正诊断：（1）胆汁淤积性肝炎；（2）胆囊炎。
住院过程中，复查甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎抗体阴性，自身免疫性肝病血清抗体阴性，EB病毒、巨细胞病毒抗体阴性；FibroScan检测：肝硬度值17.6 kPa；腹部B超提示：肝左叶强回声（肝内胆管结石），胆囊中度炎性样改变，脾肿大，门静脉内径增宽；腹部CT提示：胰头部增大（炎症可能），肝内部分胆管稍扩张，胆囊萎缩，腹腔少量积液。继续予保肝退黄、补充Alb、利尿处理后，患者黄疸一度下降。2017年3月9日复查肝功能：TBil 399.6 μmol/L，DBil 325.4μmol/L，ALT 13 U/L，AST 26 U/L，GGT 212 U/L，ALP 215 U/L。
关于患者高胆红素的成因，本院专家分析认为：患者有高度黄疸，除有乏力、有时皮肤轻度瘙痒以外，没有明显消化道症状，也无腹部疼痛等不适表现，肝细胞炎症程度很轻，不符合肝细胞性和溶血性黄疸的临床表现。本次影像学检查，虽然不能排除肝内、肝外梗阻性黄疸，但结合患者既往有类似病史，在出现高黄疸后能够减退，因此，梗阻性黄疸的可能性也不大。并且，肝脏病理学检查没有显示明显异常，患者病情也不符合以DBil升高为主的Dubin-Johnson综合征和Rotor 综合征。进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）发病时间早，临床表现更严重，黄疸不会自行消退，进行性肝损伤可导致肝衰竭，如不行肝移植，多于十几至二十几岁死亡。患者临床不大相符。综合整个病史，肝功能总体上损伤较小，故患者出现黄疸的原因不能排除一种导致肝内胆汁淤积的常染色体隐性遗传病，即良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic choletsis，BRIC）。该患者的临床表现与BRIC有很多相似之处，建议采血做基因检测。在与患者及家属沟通后，同意采集抗凝外周静脉血，标本送上海瑞金医院感染病与呼吸病研究所进行基因分析。
自2017 年3 月16 日起，患者出现发热，热峰38.5℃，稍咳嗽，无气喘气急及呼吸困难，复查生化指标：TBil 450.7 μmol/L，DBil 357.2μmol/L，AST 26 U/L，ALT 14 U/L，肌酐49.4μmol/L，尿素氮3.48 mmol/L，尿酸173.8μmol/L，胆碱酯酶2948 U/L，GGT 209 U/L，ALP 188 U/L，Alb 34.6 g/L，球蛋白21.8 g/L。血常规：WBC 13.1×10^9/L，红细胞2.87×10^12/L，Hb 93 g/L，PLT193 ×10^9/L，中性粒细胞比率83.2% ，高敏感-反应蛋白11.6 mg/L，降钙素原1.140 ng/ml。胸部CT 提示：双肺纹理增粗。考虑肺部感染，细菌引起可能性大，拟升级抗生素加强抗感染治疗，但患者因经济原因要求回当地医院继续治疗，经劝说挽留后仍要求出院，同意出院。出院诊断：（1）怀疑良性复发性肝内胆汁淤积；（2）胆囊炎。
2017年4月5日基因检测报告：ABCB11 基因12号外显子：c.1331T＞C纯合突变，导致V444A（rs2287622，HGMD CM071525）基因错义，符合BRIC 2型相关的基因突变。出院后随访，患者经中药“土法”治疗（具体不详）后黄疸渐退。
讨论
BRIC是一组异质性的常染色体隐性遗传病，是由于肝细胞胆汁转运体蛋白功能缺陷造成的胆汁形成和排泄障碍，临床表现为发作性的胆汁淤积，时间可以由几周到几个月，在发作间隔期间没有临床症状，肝脏病理没有肝纤维化，患者常在十几岁到二十几岁首次发病。BRIC每次发作均有相似的实验室发现，即出现瘙痒2周后血清ALP水平升高，然后血清胆红素水平升高。ALP 水平通常升高至正常值上限的2 倍，但有时可升高至正常值上限的40 倍；血清胆红素峰值通常超出正常值上限的10倍，同时血清ALT和AST通常正常或仅轻度升高。GGT水平正常或仅轻度升高，其他实验室异常包括脂溶性维生素吸收不良所致的凝血酶原时间延长。该患者黄疸两次发作，ALP、GGT 轻度升高，初期PTA 明显下降，予补充维生素K1后PTA 很快纠正。同时由于纳差与脂肪泻，出现低蛋白血症。经检测ABCB11 家族性淤胆相关的基因，结果证实患者位于ABCB11 基因错义，其编码的是位于毛细胆管膜上的胆盐输出泵，因此造成胆汁流排泄异常，临床上表现为间歇性的胆汁淤积，由此诊断BRIC病。
治疗上，由于BRIC 临床上有自发恢复的可能，呈发作期与缓解期交替，因此，临床转归相对较好。目前无特效治疗药物，治疗仅为支持对症治疗，其中主要包括对瘙痒和脂肪吸收不良的治疗。治疗瘙痒的代表药物包括抗组织胺药物、消胆胺、苯巴比妥、利福平、阿片拮抗剂、熊去氧胆酸等。脂肪吸收不良主要通过低脂饮食及给予维生素Ｋ 和短链脂肪酸等治疗，有报道内镜下鼻胆管引流可在48h 内（7/9例）缓解患者瘙痒症状，促进胆红素恢复。亦有报道4例BRIC患者间断性胆汁淤积变成永久性，进而造成肝细胞结构紊乱、小叶和门静脉纤维化，因此长期黄疸的患者，治疗上亦可参考PFIC 的治疗行外科胆汁分流，如出现胆汁淤积后肝功能损伤，需考虑肝移植。
