一例纤维样肾小球病合并新月体肾炎病例分析
病例资料
患者男，43岁，因“眼睑及双下肢水肿伴尿检异常5个月，肾功能异常2个月”于2015年12月28日收入院。患者5个月前无明显诱因出现眼睑及双下肢水肿，于当地县医院就诊，行常规检查尿常规示尿蛋白3+、潜血1+，尿红细胞0/μl，肝功能示白蛋白降低(具体数值不详)，肾功能正常，未给予系统诊治。2个月前因上述症状进一步加重，于当地市级医院就诊。尿常规示尿蛋白3+，尿潜血3+，尿红细胞93.78/HPF，肝功能示白蛋白25 g/L，肾功能示肌酐176 μmol/L，诊断为“肾病综合征，肾功能不全”，口服百令胶囊。定期复查，发现血肌酐值逐渐升高，为求进一步系统诊治而转至本院。
患者病程中无咳嗽、咳痰及气短，无发热、脱发、关节痛，无皮疹、光过敏、口腔溃疡等，无胸痛、心悸、阵发性心前区疼痛，无消瘦、乏力、恶心、呕吐，无肉眼血尿。精神、饮食、睡眠尚可，大小便无异常。既往史：高血压病史6年余，血压最高为210/120 mmHg，现服用琥珀酸美托洛尔缓释片、缬沙坦胶囊、硝苯地平控释片治疗，血压控制欠佳；无糖尿病及肾病家族史。
体格检查
体温：36.8。C，脉搏：84 次/min，呼吸：18 次/min，血压：180/100 mmHg，身高：170 cm，体重：80 kg。一般状态尚可，双侧眼睑轻度水肿，结膜略苍白。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音及胸膜摩擦音。心率 84 次/min，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，未闻及心包摩擦音，无周围毛细血管搏动征。腹部平坦，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，双肾未触及，上中输尿管点无压痛。腹部叩诊呈鼓音，移动性浊音阴性，双肾区无叩痛，肠鸣音存在，4 次/min。双下肢中度水肿。生理反射存在，病理反射未引出。
实验室检查
2015年12月21日检查示尿常规示尿蛋白3+，尿潜血3+，尿红细胞96.46/HPF，肝功能示白蛋白20 g/L。肾功能示肌酐562 μmol/L，尿素氮10.9 mmol/L，钙1.65 mmol/L，磷2.37 mmol/L。
入院后化验检查
血常规:红细胞计数3.62×1012/L，血红蛋白107 g/L，白细胞及血小板正常；尿常规：蛋白质3+，潜血3+，尿红细胞21.8/HPF；尿红细胞位相：异形红细胞占70%；24 h尿蛋白量7.59 g；肝功能：谷丙转氨酶7 U/L，谷草转氨酶10 U/L，总蛋白49.5 g/L，白蛋白23.1 g/L；血脂：三酰甘油2.42 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇O.78 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.12 mmol/L，载脂蛋白A 110.53 mg/L，脂蛋白(a)452.3 mg/L；血同型半胱氨酸27 μmol/L；肾功能：尿素氮15.45 mmol/L，肌酐724.0 μmol/L，胱氨酸蛋白酶抑制剂C 3.42 mg/L；钙1.32 mmol/L，磷3.21 mmol/L；甲状旁腺素152.0 ng/L；血沉107.0 mm，C反应蛋白0.11 mg/L；D-二聚体2.04 μg/ml，纤维蛋白原7.00 g/L；B型钠尿肽(BNP)156.0 ng/L；心肌标志物：肌红蛋白110.80 μg/ml；免疫球蛋白G 5.35 g/L，补体C 36.21 mg/L；轻链λ：22.30 mg/L，轻链κ：43.90 mg/L；尿本周蛋白：阴性；甲状腺功能：总T3 0.85 nmol/L，总T4 56.20 nmol/L，游离T3 2.89 pmol/L，游离T4 11.04 pmol/L，高灵敏促甲状腺素5.779 mIU/L；血清蛋白电泳(全自动凝胶法)血清白蛋白39.6%，α1 球蛋白7.9%，α2 球蛋白20.0%，β球蛋白18.2%，总蛋白44.2 g/L；丙型肝炎病毒抗体2.350(弱阳性)，丙型肝炎RNA测定< 1.0×103IU/ml；冷球蛋白定性试验阴性；乙型肝炎、梅毒及艾滋抗体检测均阴性；铁蛋白828.90 μg/L；血糖、糖化血红蛋白、凝血功能、ANA谱、ANCA、抗肾小球基底膜(GBM)抗体、抗“O”、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、醛固酮测定均正常。
心脏彩超：左房高限值，二、三尖瓣轻度关闭不全，少量心包积液。腹部彩超：肝界下移，胆囊炎，腹腔积液。双肾彩超：冠切右肾：12.7 cm×5.8 cm，冠切左肾：13.3 cm×6.2 cm，双肾实质、集合系统及血流未见异常。心电图示窦性心律，不正常心电图，T波低平、双向。胸片：两肺未见活动性病变。
图l 患者肾组织活检痫理图（光镜×200)；A、B：PAS染色；C：Masson染色；D：PASM-Masson染色
肾穿刺活检病理报告：光镜下可见23个完整肾小球，部分肾小球体积增大，4个细胞性新月体、2个细胞性盘状体、8个细胞纤维性新月体形成，多处粘连及节段硬化，1处毛细血管襻纤维素样死；“健存”肾小球系膜细胞和内皮细胞弥漫性轻度增生，系膜基质明显增多，部分呈结节样，基底膜皱缩，毛细血管襻开放明显受限；肾小管弥漫性变性及萎缩，可见蛋白及颗粒管型，部分蛋白管型可见细胞反应；肾间质弥漫性纤维化及炎细胞浸润。部分小动脉壁增厚，管腔缩窄，可见节段性玻璃样变性PASM-Masson染色未见钉突、双轨及嗜复红物质沉积（见图1）。刚果红染色阴性。
图2 患者肾组织活检病理图(免疫荧光×200)；A：IgG呈线条状沿毛细血管襻沉积；B：C3沿球囊壁沉积
免疫荧光：全片见7个肾小球，IgG(2+)、IgGl(+)、IgG2(2+)、IgG4(2+)、λ(2+)呈线条状沿毛细血管襻沉积，C3(2+)沿球囊壁沉积，κ(-)（见图2）。肾小管阴性，血管壁阴性。病理诊断：肾小球结节样病变合并新月体肾炎。
图3 患者肾组织活俭电镜图；A（×5000)，B(×8000)：基底膜弥漫增厚．足突弥漫融合，未见电子致密物沉积；C(×25 000)，D(×40 000)：纤维样物物质沉积，直径小于20 nm，排列紊乱
电镜：镜下检测到2个肾小球，其中1个肾小球硬化，另1个肾小球毛细血管内皮细胞明显空泡变性，壁层细胞空泡变性，无明显增生，毛细血管襻部分受压；肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞空泡变性，无明显增生；基底膜弥漫增厚，厚度约700-1100 nm。脏层上皮细胞：上皮细胞肿胀，空泡变性，足突弥漫融合。系膜区：系膜细胞和基质增生；未见电子致密物沉积。系膜区和基底膜内可见纤维样物质沉积，直径(11.57±2.55) nm，排列紊乱（见图3）。肾小管间质：肾小管萎缩，基底膜增厚，肾间质胶原纤维增生。肾间质血管：毛细血管管腔内可见红细胞聚集，小动脉管壁增厚。电镜诊断：考虑为纤维样肾小球病(FGN)。
临床诊断
FGN合并新月体肾炎；继发性贫血；继发性甲状旁腺机能亢进；电解质紊乱-低钙血症、高磷血症；高血压病3级(极高危险组)，高血压眼底病变Ⅲ级；慢性肾脏病5期；胆囊炎；腹腔积液；心包积液；混合痔。
治疗
该患入院后肾功能进行性下降，最高血肌酐达1011.1 μmol/L，尿素氮35.44 mmol/L，肾穿刺病理结果回报后给予甲泼尼龙琥珀酸钠 80 mg/d治疗，共12 d，肾功能未见好转；出院后激素减为每日60 mg 口服，并逐渐减量维持治疗2个月，自行停药。住院期间患者拒绝透析治疗。出院后2 d于当地医院住院行颈内静脉置管，同时建立手臂动静脉内瘘，给予长期规律血液透析治疗。至7月15日患者已规律透析7个月，并在当地透析中心复查丙肝病毒抗体为阴性。
讨论
本例患者为中青年男性，临床主要表现为大量蛋白尿、血尿、高血压，肾功能进行性下降，双肾体积增大，光镜病理显示大量新月体形成，免疫荧光显示IgG呈线样沿毛细血管袢沉积，上述特点均符合急进性肾小球肾炎(RPGN)。RPGN为快速进展的肾炎综合征，在数周或数月内迅速进展为肾功能衰竭，组织病理学主要表现为坏死性新月体性肾小球肾炎，根据免疫荧光检测分为3型：线型、颗粒型和少量免疫复合物型。线型即为抗GBM抗体型，见于原位免疫复合物形成的疾病；颗粒型多见于循环免疫复合物沉积的疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、IgA血管炎；少量免疫复合物型多与ANCA相关性小血管炎有关。RPGN须与原发性血管炎综合征、肺出血肾炎综合征、SLE、IgA血管炎、冷球蛋白相关血管炎、感染性心内膜炎、链球菌感染后急性肾小球肾炎、丙肝相关肾炎及恶性肿瘤等进行鉴别诊断。其治疗主要有激素冲击联合环磷酰胺治疗、强化血浆置换疗法和肾脏替代治疗。
本例患者抗GBM抗体阴性，光镜下伴有结节样病变，进一步做电镜检查发现大量纤维样物质在系膜区及基底膜内沉积，电镜诊断为FGN。FGN是少见的肾小球疾病，占自体肾活检的O.5%-1.0%，主要表现为蛋白尿，通常为肾病范围的蛋白尿，血尿，高血压及肾功能不全。光镜下FGN病理形态学表现多种多样，可有膜增生性病变、弥漫增生性/硬化性病变、系膜增生性/硬化性病变、膜性病变等，伴大量新月体形成的FGN并不多见；免疫荧光染色是鉴别FGN的重要手段，FGN免疫病理主要以IgG、C3、κ和λ轻链沿毛细血管袢呈类线样、假线样沉积为主，IgG亚型以IgG4和IgGl最常见，单克隆免疫球蛋白沉积仅占少数(<10%)；FGN明确诊断需靠电镜检查：超微结构下可见纤维丝样或微管样物质沉积在肾小球系膜区、GBM内、内皮下和上皮下，纤维样物质呈无分支、杂乱排列、直径大约为10-30 nm(平均20 nm)。
FGN鉴别诊断包括：肾淀粉样变性，轻链沉积病和(或)重链沉积病、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症等单克隆免疫球蛋白沉积病，伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎，免疫管状肾小球病，糖尿病肾病，纤维连接蛋白肾小球病等。FGN目前尚没有特殊统一的治疗方案，个案报道有使用激素联合免疫抑制剂、利妥昔单抗及ACEI类药物治疗，但治疗效果并不是非常有效，接近半数患者在2-4年内发展成终末期肾病，肾移植患者复发率大约为36%。本例患者确定为以RPGN为主要临床表现伴多克隆IgG呈线样沿毛细血管袢沉积的FGN。FGN合并新月体肾炎的治疗，有文献报道参照新月体肾炎给予激素联合环磷酰胺治疗，个别患者可达临床暂时缓解，推迟进入终末期肾衰竭阶段。本例患者在治疗上与患者本人及其家属协商后仅给予大剂量激素，未予激素冲击、免疫抑制剂及血浆置换治疗，激素治疗2个月无效停用。提示临床为RPGN表现、光镜下可见大量新月体形成和(或)纤维素样坏死、免疫荧光下IgG呈线样沿肾小球毛细血管袢沉积的患者，除考虑抗GBM肾炎外，还应考虑FGN的可能，并进行电镜明确诊断；FGN合并新月体肾炎的治疗应积极采用激素冲击联合环磷酰胺，必要时行强化血浆置换。FGN合并新月体肾炎的预后可能比新月体肾炎更差，应及早进行肾活检明确诊断，及早治疗。
