一例腹水伴气短，血常规及骨髓穿刺皆显示异常病例分析
病例资料
患者，男，17岁。因"发现腹水伴气短2周"于2015年12月15日入院。既往体健，否认家族遗传病史。查体：体温37.5 ℃，全身皮肤黏膜无黄染及出血，双下肢有大片状干燥皮疹，有鳞屑，背部散在红色皮疹，瘙痒感；肝肋缘下4 cm，剑突下2 cm，质中，表面光滑，无触痛，脾肋缘下5 cm，质中，表面光滑，无触痛，胆囊未触及，Murphy’s征阴性。
实验室检查：入院血常规：WBC 6.1×109/L，HGB 106 g/L，PLT 120×109/L。随着病情进展患者出现血红蛋白及血小板进行性降低。凝血检查：纤维蛋白原1.15 g/L，逐渐下降，最低至0.88 g/L；生化全套：ALT 70 U/L，AST 183 U/L，白蛋白35.5 g/L，球蛋白40.4 g/L，LDH 1168 U/L，三酰甘油及其余指标均正常；甲状腺功能：总T4 181.4 nmol/L；铁蛋白（FERR）818.5 μg/L；外周血EBV定量5.7×104拷贝/ml；可溶性CD25 2000 U/ml，最高达7 500 U/ml；肌电图提示：四肢周围神经轻度损害；骨髓穿刺提示：可见大量异常吞噬细胞；后行PET-CT：肝脾及骨髓葡萄糖代谢异常，考虑血液系统疾病；TCR重排阳性，细胞免疫：CD3+细胞93.0%，CD4+细胞20.1%，CD8 +细胞33.4%，CD4+/CD8+细胞比值0.6；NK细胞分析：NK细胞活性0.8%；β2微球蛋白8.34 g/L；体液免疫：IgG及IgA多克隆增高，无单克隆免疫球蛋白增高。第一次心脏彩超：心包积液（中量）。1个月后随着疾病进展心包积液增加，气短等症状加重，心脏彩超示：心包腔可见液性暗区，左室侧壁之外3.4 cm，右肺底2.5 cm，提示心包积液（大量），左心功能检测值在正常范围。心包积液常规：黏蛋白定性弱阳性；心包积液生化：LDH 468 U/L，总蛋白52.8 g/L，葡萄糖6.45 mmol/L，腺苷脱氨酶59 U/L，肌钙蛋白及心肌酶系列基本正常。外周血EBV-DNA 1.7×104拷贝/ml，心包积液EBV定量检查5.7×104拷贝/ml，心包积液涂片：淋巴细胞增多，间皮细胞可见，未见肿瘤细胞。心包积液结核相关检查均正常，多次血培养、降钙素原均正常，自身免疫抗体阴性，肿瘤标志物正常，肝炎系列+TP+HIV正常，巨细胞病毒及病毒全套正常，结核感染T淋巴细胞阴性，真菌D及GM实验阴性。腹部CT：少量积液及肝脾肿大，未见肿大淋巴结。
结合患者进行性红细胞及血小板下降、发热、肝脾肿大、伴低纤维蛋白原血症、血清铁蛋白升高、NK细胞明显缺乏、可溶性CD25升高并EBV阳性，患者无其他恶性病及自身免疫病史，诊断为EBV相关噬血细胞综合征（EBV-HLH），予以亲属淋巴细胞输注抗病毒治疗，后患者仍有间断发热，予以依托泊苷（Vp16）及丙种球蛋白等治疗后患者体温有所控制，但EBV定量6×104拷贝/ml，后患者间断高热，EBV定量6.5×104拷贝/ml，可溶性CD25 3159 U/ml，FERR 602 μg/L。予以更昔洛韦、膦甲酸钠联合抗病毒，同时加用Vp16后患者EBV降至1.8 ×104拷贝/ml，中等量的心包积液未予以处理，后患者纤维蛋白原降至0.88 g/L，EBV定量<1.0×104拷贝/ml。细胞免疫提示：CD3+细胞89.6%；CD4+细胞16.36%，CD8+细胞19.5%，CD4+/CD8+细胞比值0.84；NK细胞分析：NK细胞活性0.48%；FERR 404 μg/L，可溶性CD25 1471 U/ml。后患者心包积液增加，外周血EBV-DNA 1.7×104拷贝/ml，心包积液EBV定量检查5.7 ×104拷贝/ml。经过心包积液引流、Vp16、环孢素A及抗病毒治疗后患者体温正常，心包积液吸收。予以COPE（环磷酰胺、长春瑞滨、泼尼松、Vp16）方案联合化疗1个疗程后，期间出现可溶性CD25 7500 U/ml，明显骨髓抑制，凝血异常加重等，化疗后患者EBV定量升至8.4×104拷贝/ml，考虑含激素方案再次激活EBV复制，遂予以Vp16（100 mg，2次/周），同时加强升白细胞等支持治疗，期间出现呼吸道感染，抗感染治疗后好转，现患者三系细胞逐渐上升，EBV定量明显下降，未再出现发热等不适，病情稳定。考虑患者年轻，无全相合供者，为进一步降低EBV拷贝行EBV特异性杀伤T细胞输注1次（2.52×108细胞），随访至2016年5月，病情平稳，外周血EBV-DNA 1.03×103拷贝/ml CD4+/CD8+细胞比值1.07，NK细胞活性3.68%，FERR 353.8 μg/L，血常规、肝功能及凝血六项基本正常。
二、讨论
HLH是以暴发性炎症反应并多器官受累进行性加重为特征的一种疾病，分为原发性和继发性。原发性是一种常染色体隐性遗传病，好发于婴幼儿，继发性指由感染、恶性肿瘤、自身免疫疾病等因素引起。EBV感染是HLH最常见的感染因素，HLH表现多样，HLH并多浆膜腔积液并不少见，但合并大量心包积液的较少报道，即使报道也缺乏心包积液相关病毒检查。
在Schmidt等报道的9例儿童HLH患者中，超声检查显示6例伴腹水，2例伴胸水。在Cao等报道的1例肾移植后EBV-HLH患者中，出现心包及胸腔积液，但无病毒定量等检查。虽然HLH相关免疫学指标与遗传学检测有较好一致性，考虑患者无相关家族史，结合患者为青年男性，以多浆膜腔积液起病，伴肝脾肿大，血细胞减少，低纤维蛋白血症，骨髓明显噬血现象，NK细胞活性减低，血清铁蛋白及可溶性CD25升高，同时患者EBV病毒定量与病情变化相关，故该患者系EBV感染相关HLH，患者有类POEMS症状，容易误诊，仔细结合骨髓改变，寻找噬血证据，排除POEMS相关浆细胞增多骨髓象，多次心包积液细胞学未见肿瘤细胞，该外周血EBV-DNA 1.7×104拷贝/ml；心包积液EBV-DNA 5.7×104拷贝/ml，先后心包积液引流量约2000 ml，心包积液EBV病毒定量高于血液，考虑EBV感染所致心包积液，结合患者既往感染EBV及TCR重排阳性，患者可能系儿童EBV阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病，该病主要见于儿童和年轻人，特征为EBV感染阳性T细胞克隆性增生，淋巴组织经过多克隆逐渐到寡克隆增殖，最后进入单克隆阶段，该患者实质是慢性活动性EBV感染基础上，活化细胞毒T细胞发生克隆性增殖所致。
HLH治疗分为诱导治疗及纠正免疫缺陷，HLH-04方案是目前通用的诱导治疗方案，4周内接受含Vp16方案效果较好。对HLH-04方案治疗反应差、未达部分缓解患者行挽救性治疗，目前无标准的二线方案。研究较多的为应用利妥昔单抗治疗，Al等仅应用利妥昔单抗使1例EBV-HLH患者完全缓解。
Chellapandian等报道利妥昔单抗联合免疫抑制药物使43%的患者症状改善。亦有应用抗CD25单抗治疗HLH取得较好结果并成功撤掉了糖皮质激素。对于年轻并有合适供者的患者，造血干细胞移植可以治愈本病，Fu等对30例青少年及成人EBV-HLH患者应用异基因造血干细胞移植治疗，2年总生存率为（64.3±12.8）%。对于移植后复发EBV感染患者，EBV-CTL治疗有效，缪晓娟等报道4例EBV-CTL治疗移植后复发EBV感染患者，3例EBV转阴，1例无效。目前联合化疗治疗HLH研究较少，一项报道显示17例继发HLH患者应用CHOP方案化疗，总反应率为58.8%，其中EBV-HLH 5例，3例达CR，2例至随访结束仍存活，显示较好的疗效。
总之，HLH临床表现多样，容易误诊，确诊患者应尽早应用HLH-04方案，及时调整治疗或将使本病有效控制，限于实验室条件本例缺少HLH基因突变检查。
